[发明专利]一种药物及用途和其制备方法

说明书

本发明提供了一种药物，包括如下物质作为活性成分：3‑溴丙酮酸或其药学上可接受的盐和/或CPI‑613或其药学上可接受的盐。本发明还提供该药物在制备具有抗病毒活性的药物中的用途。本发明进一步提供一种3‑溴丙酮酸和CPI‑613药物联用的复合纳米颗粒剂，本发明还提供该药物联用的复合纳米颗粒剂的制备方法。该药物在单独使用时具有抗病毒活性，两药联合使用具有协同效应，联用时，其抗病毒活性可达到1+1＞2的技术效果；该药物联用用使用复合纳米颗粒剂剂型，药物相容性好，抗病毒活性高；该复合纳米颗粒的制备方法简单易操作，所得复合纳米颗粒剂的两个活性药物成分均匀地包载于PLGA纳米粒中。

技术领域

本发明专利属于纳米药物技术领域，具体是指一种药物及用途和其制备方法。

背景技术

病毒及其衍生物对易感细胞的侵袭和免疫病理作用是导致正常细胞病变的主要原因。多年来，核苷类抗病毒药物的持续使用导致了耐药病毒株的出现，该类药物严重的毒副作用也限制了其临床应用。抗病毒药物的作用主要通过抑制病毒繁殖而实现，不能破坏病毒本身，否则也会对宿主细胞造成损伤，目前应用于临床的有效抗病毒药物的数量相对较少，这些都是此类药物发展缓慢的原因。

近年来，在防治病毒性疾病的药物研究方面虽然取得了一些进展，找到了治疗疽疹性角膜炎和预防甲型流行性感冒的药物，但寻找有效的抗病毒药物仍是当前的一项艰巨任务，还必需在理论和实践上继续深入探讨。

目前阻断细胞能量代谢的治疗研究已成为美欧和日本等国的研究热点，其中，3-溴丙酮酸是一种小分子量烷化剂，易溶于水，主要作用的靶蛋白有GADPH和HK-Ⅱ(己糖激酶(HK)和甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GADPH)是糖酵解的关键酶)；3-溴丙酮酸对GADPH和HK-Ⅱ具有极强的亲和力，极低浓度条件下即可完全阻断GADPH和HK-Ⅱ活性。体内外研究结果均表明其具有极强的抑制代谢的能力；国外研究同时证实：3-溴丙酮酸对肿瘤干细胞也有杀伤作用，且能逆转肿瘤细胞对某些药物的多耐药性。

然而，3-溴丙酮酸由于其自身的结构性能导致其体内全身给药受首过效应影响较大，且在含水环境中半衰期较短。实验中我们也发现3-溴丙酮酸液体状态时不稳定，易分解，很容易失效。每次使用都必须新鲜配制。

另一方面，肿瘤细胞线粒体三羧酸循环代谢阻断剂CPI-613经过三年的研究后于2013年已进入临床，并且在II期临床实验尚未完成时被美国FDA特批为孤儿药，为广谱性抗肿瘤药，其适应症包括实体瘤和血液系统肿瘤，期药理机制为：CPI-613结构与维生素B1类似，进入细胞线粒体后磷酸化丙酮酸脱氢酶(PDH)E1α，磷酸化后的PDH失活并阻断丙酮酸或脂肪代谢起源的乙酰辅酶A代谢，阻断其能量产生，CPI-613同时也能抑制酮戊二酸脱氢酶复合物(KGDH)，阻断谷氨酰胺回补途径――即阻断谷氨酰胺进入肿瘤细胞代谢产能。

然而，CPI-613呈脂溶性，易溶于有机溶剂，难溶于水，所以在使用过程中很难将其完全溶解，只能在有机溶剂中溶解后再进一步稀释用。

因此，有必要研究3-溴丙酮酸和CPI-613的新用途，改变3-溴丙酮酸和CPI-613的剂型和使用方式。

发明内容

随着纳米技术的开发与研究进展的不断提升，凭借着纳米粒子的小尺寸效应和表面效应，运用纳米技术治疗疾病，越来越受到人们的重视。其中研究最为广泛的为纳米粒子对肿瘤的治疗。尤其利用PLGA纳米颗粒作为运输药物的载体研究最为广泛。它具有良好生物相容性，在体内容易降解等优良特性。随后研究工作者们也渐渐将其应用于预防及治疗病毒感染方面的研究。例如，利用纳米药物来运载抗病毒药物，改善药物运输工具的耐受性。研究工作者们还发现某些纳米颗粒具有直接干扰和通过多价机制抑制病毒复制或直接阻断病毒装配过程；纳米粒子也被用于构建运载小干扰RNAs(siRNA)的非病毒递送系统，从而沉默在细胞系中的基因表达等。