[发明专利]大麻二酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用

说明书

本发明涉及大麻二酚衍生物及其在医药上的应用，具体而言涉及如通式(I)所示的嘧啶衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

技术领域

本发明涉及大麻二酚衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其药物组合物以及在制备药物中的应用。

背景技术

大麻(Cannabis sativa L.)为桑科大麻属一年生草本植物，起源于中亚和东亚，广泛分布于美国、印度、巴西等地。大麻的药用历史悠久，但成瘾性和精神致幻作用，使其临床应用受到极大限制。大麻包含数百种不同的化学物质，大约有70多种成分被称为大麻素，主要包括大麻二酚(cannabidiol，CBD)、大麻酚(cannabinol，CBN)、四氢大麻酚(Tetrahydrocannabinol，THC)及其同系物等，其中大麻二酚(CBD)含量最高。CBD不但能拮抗THC所引发的精神活性，而且具有广泛的治疗特征，对神经疾病包括焦虑、精神分裂、成瘾、神经退行性疾病、新生儿低氧缺血性脑病、癫痫均具有明显的改善作用，另外在抗肿瘤、抗炎、肝肝保护、疼痛、抗焦虑、抗失眠、抗惊厥、抗呕吐、抗痉挛、抗氧化、神经保护的治疗上，也表现出很好的应用前景。但是CBD口服生物利用度低(人口服生物利用度大约6％)，需要开发新的技术，以达到改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢过程、提高生物利用度、提高药物对靶部位作用的选择性、降低药物的毒副作用、延长作用时间等的技术效果。

发明内容

本申请的目的是提供新的大麻二酚衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其药物组合物以及其在制备药物中的应用。

在本申请的一个或多个实施方式中，本申请的化合物被摄入后能够转换为其原型药，且与原型药相比，具有更高的生物利用度(例如口服生物利用度)和更长的半衰期，并且可以提高并改善治疗效果、降低毒副作用。

本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶：

其中：

X选自氢、羟基、C_1-6烷基或者卤素；

Y选自氢、羧基、C_1-6烷基或者卤素；

r选自0、1、2或者3；

n选自0、1或者2；

R₀选自甲基、C_3-8碳环基、-CH₂OH、-C(＝O)OC_1-6烷基、-C(＝O)NR^b1R^b2或者羧基；

R₁选自C_1-6烷基，所述的C_1-6烷基可以任选进一步被0至3个卤素所取代；

R₂为

Ra选自H或者C_1-6烷基；