[发明专利]一种注射用醋酸卡泊芬净制剂的无菌检测方法

说明书

本发明提供了一种注射用醋酸卡泊芬净的无菌检测方法，所述方法包括以下步骤：(1)配制供试液：取注射用醋酸卡泊芬净制剂，用磺丁基‑ß‑环糊精钠水溶液溶解；(2)薄膜过滤和冲洗：将步骤(1)得到的供试液进行薄膜过滤，用磺丁基‑ß‑环糊精钠水溶液分次冲洗；(3)检查：按照2020年版中国药典四部通则1101无菌检查法进行检查，以白色念珠菌为阳性对照菌，真菌培养基采用含磺丁基‑ß‑环糊精钠的胰酪大豆胨液体培养基。本发明提供的方法能够更方便、准确地得到注射用醋酸卡泊芬净制剂的无菌检查结果。

技术领域

本发明涉及药物分析技术领域，具体而言，本发明涉及抗真菌药物制剂注射用醋酸卡泊芬净的无菌检测方法。

背景技术

注射用醋酸卡泊芬净，活性成份为醋酸卡泊芬净，化学名为1-[(4R,5S)-5-[(2-Aminoethyl)amino]-N2-(10,12-dimethyl-1-oxotetradecyl)-4-hydroxy-L-ornithine]-5-[(3R)-3-hydroxy-L-ornithine]-pneumocandin B0，分子式为C52H88N10O15•2C2H4O2，分子量为1213.42，其结构如下所示：

醋酸卡泊芬净是一种半合成的棘白菌素类(echinocandins)抗真菌剂，能抑制多种丝状真菌和酵母菌细胞壁的基本成份β-(1,3)-D-葡聚糖的合成，对于念珠菌、曲霉菌、组织胞浆菌、球孢子菌、芽生菌等引起的感染特别有效，在临床上可用于治疗对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。例如，美国食品与药物管理局（FDA）己经批准卡泊芬净用于对其他药物不敏感或耐受的食管念珠菌病、侵袭性曲毒菌感染、侵袭性念珠菌血症、深部念珠菌感染（腹膜炎、胸膜炎和腹腔内感染）以及中性粒细胞减少性发热的治疗。

醋酸卡泊芬净的上市剂型为注射剂。为确保用药安全，质量标准规定应对制剂进行无菌检查；而注射用醋酸卡泊芬净的无菌检查需要按照《中国药典》2020年版的要求进行方法学验证，以证明所采用的方法适用于该产品的无菌检查。但是，注射用醋酸卡泊芬净抗真菌作用非常强，抗菌谱广，验证试验发现，采用药典收载的常规冲洗液冲洗6-10次，验证菌株中的黑曲霉和白色念珠菌均不能生长。因此，消除其抗菌性，使无菌检测得以顺利进行，存在相当大的难度。

中国专利公开文件CN103911422B公开了一种抗真菌药物制剂的无菌检测方法，并具体公开了用羟丙基-ß-环糊精水溶液作为冲洗液，用0.9%无菌氯化钠溶液溶解醋酸卡泊芬净后，经薄膜过滤法，对该制剂进行无菌检测。该文件还并公开了可以用磺丁基-ß-环糊精水溶液作为冲洗液，但是在实际应用中发现，该方法在药物溶解、冲洗效果、黑曲霉生长等方面均存在问题，无法执行有效的无菌检测。

发明内容

本发明人在注射用醋酸卡泊芬净的无菌检测研究中，发现采用磺丁基-ß-环糊精钠水溶液作为供试品稀释液和薄膜过滤冲洗液，经薄膜过滤法，且同时真菌培养基采用含特定浓度磺丁基-ß-环糊精钠的胰酪大豆胨液体培养基（TSB），可以有效地执行注射用醋酸卡泊芬净的无菌检测。

因此，本发明提供一种新型的注射用醋酸卡泊芬净的无菌检测方法。

本发明的技术方案如下。

本发明提供了一种注射用醋酸卡泊芬净的无菌检测方法，所述方法包括以下步骤：

(1) 配制供试液：取注射用醋酸卡泊芬净制剂，用磺丁基-ß-环糊精钠水溶液溶解，所述磺丁基-ß-环糊精钠水溶液中磺丁基-ß-环糊精钠的浓度为2-8%，所述浓度为以g计的重量与以ml计的体积之比；

(2) 薄膜过滤和冲洗：将步骤(1)得到的供试液进行薄膜过滤，用磺丁基-ß-环糊精钠水溶液分次冲洗，所述磺丁基-ß-环糊精钠水溶液中磺丁基-ß-环糊精钠的浓度为2-8%，所述浓度为以g计的重量与以ml计的体积之比；