[发明专利]一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种(R)‑3‑氯吡啶基‑2‑三氟乙胺盐酸盐的合成方法，该合成方法依次经过格氏反应、手性诱导加成反应和脱保护反应，最终制得成品。本发明首次提供了一种全新的(R)‑3‑氯吡啶基‑2‑三氟乙胺盐酸盐的合成方法。本发明的合成方法路线短、原料易得、易于操作，其中步骤一采用连续流微反应器技术，快速有效的混合反应物，精准控制反应时间和反应温度，避免副反应发生，有效提高了转化率和安全性。本发明还通过手性诱导加成反应，重结晶纯化，获得了具有高手性纯度的化合物4，其de值大于99.5％。后处理操作简单，每一步反应后均无需柱层析处理，仅通过溶剂的洗涤和萃取即可将反应物纯化，是一种新颖的后处理纯化方法。

技术领域

本发明属于有机合成工艺技术领域，具体的说是涉及一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，属于医药中间体合成领域。

背景技术

(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐是一种重要的中间体，在制药、农药等的合成中有着无可替代的作用。分子式为C₇H₇Cl₂F₃N₂，分子量为247.04，CAS号为2089671-65-6。钙通道是跨膜的多亚基蛋白，可控制Ca²⁺从细胞外液进入细胞。人体中几乎所有可兴奋的细胞，例如中枢神经系统的神经元，周围神经细胞和肌肉细胞，包括骨骼肌，心肌以及静脉和动脉平滑肌的细胞，均具有电压依赖性钙通道。其中一种T型钙通道与多种疾病和病症有关，包括癫痫，原发性震颤，神经性疼痛，心律不齐，精神分裂症，帕金森症，抑郁症，焦虑症和睡眠障碍等。

本发明涉及作为T型钙通道拮抗剂的吡啶基酰胺化合物，其可用于治疗或预防涉及T型钙通道的神经和精神类疾病。抑制剂化合物的结构式如下：

从化合物的基本结构看，吡啶基酰胺是其基本母核，从逆合成分析和文献检索看，化合物(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐是此类分子的关键中间体。

从市场调研结果可以看出，(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的国内外供应商数量非常有限，并且目前尚无文献记录的(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，因此，本领域迫切需要一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的制备方法。

发明内容

本发明为了克服现有技术中存在的不足和已知合成方法的短缺，本发明的目的在于提供一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，用于解决现有技术中的问题。

本发明是通过以下技术方案实现的：本发明公开了一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的结构式如式Ⅰ所示，其消旋体的结构式如式Ⅱ所示：

所述(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法的反应方程式如下：

所述(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法具体包括如下步骤：

(1)格氏反应：步骤一：将式SM化合物3-氯吡啶在含有格氏试剂的溶剂体系中，通过微通道反应器，反应生成式1化合物2-乙酰基-3-氯吡啶，反应方程式如下：

(2)手性诱导加成反应：步骤二：将式1化合物2-乙酰基-3-氯吡啶在含有手性亚磺酰胺化合物和脱水剂的溶剂体系中脱水亚胺化反应生成式3化合物2-亚甲基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶，式3化合物2-乙基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶经纯化处理；步骤三：式3化合物2-乙基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶经纯化后，在含有三氟甲基化试剂和相转移催化剂的溶剂体系中发生手性诱导加成反应，经纯化后生成手性式4化合物2-三氟乙基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶，反应方程式如下：