[发明专利]一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法

权利要求书

1.一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的结构式如式Ⅰ所示，其消旋体的结构式如式Ⅱ所示：

所述(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法的反应方程式如下：

所述(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法具体包括如下步骤：

(1)格氏反应：步骤一：将式SM化合物3-氯吡啶在含有格氏试剂的溶剂体系中，通过微通道反应器，反应生成式1化合物2-乙酰基-3-氯吡啶，反应方程式如下：

(2)手性诱导加成反应：步骤二：将式1化合物2-乙酰基-3-氯吡啶在含有手性亚磺酰胺化合物和脱水剂的溶剂体系中脱水亚胺化反应生成式3化合物2-亚甲基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶，式3化合物2-乙基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶经纯化处理；步骤三：式3化合物2-乙基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶经纯化后，在含有三氟甲基化试剂和相转移催化剂的溶剂体系中发生手性诱导加成反应，经纯化后生成手性式4化合物2-三氟乙基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶，反应方程式如下：

(3)脱保护反应：步骤四：向式4化合物2-三氟乙基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶的溶剂体系中滴加盐酸溶液发生脱保护成盐反应，生成式5化合物(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐，反应方程式如下：

2.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤一中，所述格氏试剂为TMPMgCl.LiCl的THF溶液，THF溶液的浓度为1mol/L；所述溶剂体系为极性非质子溶剂；反应温度为0-20℃，原料SM与TMPMgCl.LiCl的摩尔比为1:1.1。

3.根据权利要求2所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤一中，极性非质子溶剂为DMF溶剂，反应温度为20℃。

4.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤二中，手性亚磺酰胺化合物为叔丁基亚磺酰胺，手性亚磺酰胺化合物当量为1.0当量；所述脱水剂为活性氧化铝、无水硫酸铜和碳酸铯中的一种或多种，所述溶剂体系为二氯甲烷。

5.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤二中，所述纯化包括过滤、洗涤和打浆；打浆操作所选溶剂为石油醚/乙酸乙酯、甲基叔丁基醚/石油醚或甲苯/石油醚。

6.根据权利要求2所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述脱水剂为活性氧化铝，活性氧化铝化合物当量为3.0当量。

7.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤三中，所述三氟甲基化试剂为TMSCF₃，三氟甲基化试剂的当量为2.0-2.5，所述相转移催化剂为TBAA，相转移催化剂当量为1.2-2.0；所述溶剂体系为四氢呋喃，反应温度为-55℃-r.t.。

8.根据权利要求7所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤三中，所述三氟甲基化试剂的当量为2.0当量，所述相转移催化剂的当量为1.5当量，反应温度为-20℃。

9.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤三中，所述纯化步骤包括萃取、洗涤、浓缩和重结晶，纯化重结晶所用溶剂为甲基叔丁基醚：石油醚＝1:10。

10.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤四中，所述溶剂体系为甲基叔丁基醚，盐酸溶液为盐酸/甲醇溶液或盐酸/醋酸异丙酯溶液。