[发明专利]用于鉴别细菌和病毒感染的非侵入性测定法

说明书

本发明提供了用于诊断和治疗感染性疾病的测定法和方法。在一些实施方式中，本发明涉及尿液生物标志物及其在细菌和病毒感染的鉴别诊断中的用途。本发明还涉及以非侵入性方式确定和提供感染的正确治疗同时最小化抗生素滥用的装置。

技术领域

本发明提供用于诊断和治疗感染性疾病的测定法和方法。具体来说，本发明涉及尿液生物标志物提供细菌和病毒感染的鉴别诊断的用途。

背景技术

耐药细菌已成为全球健康的最大威胁之一。抗生素耐药性危机归因于抗生素的过度使用和滥用以及制药行业缺少新药的开发。抗生素过度使用和滥用的主要原因是错误诊断，源于难以区分某些感染病因。特别是细菌和病毒感染通常在临床上难以区分，导致不适当的患者管理和抗生素滥用。

用抗生素治疗病毒感染或非感染性病因的炎症是无效的，可能引起毒性或过敏反应，并且重要的是会产生耐药细菌。然而，在不确定感染是源自于细菌还是病毒的情况下，临床医生经常开出不必要的抗生素，以消除与脓毒症和器官衰竭相关的危及生命的细菌感染的发生风险。医院环境中不适当的抗生素处方率估计为30％至50％。改进对急性感染的诊断可以通过对有细菌感染的患者增加早期抗生素和对没有细菌感染的患者减少不必要的抗生素来降低发病率和死亡率。

目前，没有可以区分细菌和病毒感染的金标准即时诊断方法，但常规使用的微生物诊断测试例如培养、血清学和最近的基于核酸的测试可以帮助临床医生对潜在的感染过程进行病因确定。准确诊断感染的挑战包括在感染部位不易接近或未知的情况下检测病原体，进行微生物实验室测定的时间长，了解检测到的细菌是致病因子还是仅仅是移生菌，以及具有病毒和细菌两者的混合感染。

身体组织对损伤、感染或刺激的生物学反应通常以炎症为特征，炎症是一种先天免疫反应，通过一系列细胞和微血管反应来根除感染、去除受损组织并产生新组织。在此过程中，微血管的通透性提高，允许嗜中性粒细胞和单核细胞离开血管内腔室并执行各种抗微生物活动以消除损伤。

脓毒症是一种并发严重感染的临床综合征，其特征是失调的全身炎症，并可能发展为越来越严重的组织损伤、器官衰竭和死亡。脓毒性休克是脓毒症的重症形式，由于循环和/或细胞代谢异常的增加而造成死亡率显著提高。脓毒症的早期识别和治疗是提高生存率的关键，因为应尽早控制感染源(最普遍的是细菌)。然而，全身炎症和与脓毒症相关的体征和症状的表现也可能在没有感染的情况下发生，例如因为缺血、创伤或恶性肿瘤。

由生命体征和实验室结果的某些异常定义的全身炎症反应综合征(SIRS)的概念于1992年引入，用于定义对非特异性损伤的临床反应，其中伴随有记录或推测的感染的SIRS被定义为脓毒症。然而，已发现SIRS标准对高死亡风险缺乏灵敏度和特异性，这是使用这种概念模型的主要考虑因素。某些细胞因子和急性期蛋白例如C反应蛋白(CRP)的血液水平也被用于评估全身炎症水平，从而有助于评估感染性和非感染性炎症状况。

最近，已建议将基于宿主的外周血基因表达分析的模型用于辅助感染性疾病的诊断。然而，转化为临床实践仍然难以实现。大多数模型未在多个独立组群中进行测试，基因太多而无法进行有用诊断所需的快速分析，或者两者兼而有之。

Sweeney T.E.等(Sci Transl Med.2016；8.346:346ra91)使用血液中基因表达的多组群分析推衍出一组7种标志物，用于鉴别细菌和病毒感染。

为了改进单个宿主蛋白质的性能，已提出将几种蛋白质组合成单个预测评分(E.G.Oved,K.等，PLoS One 2015；10.3；Valim,C.等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2016；193:448–459)。然而，在大多数研究中，所建议的组合与单个蛋白质相比仅提供有限至中等的诊断改进，和/或在考虑到多个患者类别时表现出其他缺点，例如鉴别能力有限。

美国专利号9,726,668公开了用于诊断感染的签名和决定因素及其使用方法。一些方面提供了使用生物标志物快速检测感染源并实施适当治疗。