[发明专利]包括抗CD47抗体与肿瘤靶向抗体的组合的组合物和方法

说明书

本公开提供了组合物和方法，所述组合物包含第一抗体和第二抗体，所述第一抗体包括完全人抗CD47抗体，所述第二抗体包含与效应细胞上的Fcγ受体结合的Fc部分。在各个实施方式中，所述方法和所述组合物中使用的所述抗CD47抗体表现出与红细胞的低水平结合并且即使在高浓度的抗体下也不诱导血凝。在一些实施方式中，所述第二抗体包括肿瘤靶向抗体，所述肿瘤靶向抗体包括与CD20、PD‑L1、CD38或SLAMF7抗原结合的抗体。所述完全人抗CD47抗体和所述第二抗体的组合可以减少所述受试者的癌症负担。

背景技术

CD47是一种在许多肿瘤细胞上过表达的细胞表面抗原。CD47可以通过与其受体、免疫细胞表面上的信号调节蛋白α(SIRPα)结合来抑制先天免疫细胞(如巨噬细胞)的吞噬作用。(因为CD47能抑制吞噬作用，所以它有时被称为“别吃我”分子。)施用抗CD47抗体可以通过阻断CD47-SIRPα相互作用来解除对天然免疫系统的抑制，并且因此提供一种抗癌策略。

除了在许多肿瘤细胞上过表达外，CD47还在一些正常细胞上表达，包含血小板和红细胞。因此，用抗CD47抗体治疗患者可能会因正常血细胞结合而对患者产生毒性效应。例如，抗CD47单克隆抗体Hu5F9(莫洛利单抗(magrolimab))的I期试验导致57％的经治疗的患者经历短暂性贫血并且36％的患者表现出外周血细胞凝集(Sikic等人(2019)《临床肿瘤学杂志(J.Clinical Oncol)》37:946-953)。

发明内容

本公开提供了组合物和方法，所述组合物包含第一抗体和第二抗体，所述第一抗体包含完全人抗CD47抗体，所述第二抗体与细胞表面抗原特异性结合并且包含可以与效应细胞上的Fcγ受体结合的Fc部分。在各个实施方式中，所述第二抗体包括肿瘤靶向抗体，如与CD20、PD-L1、CD38或SLAMF7抗原结合的抗体。

在各个实施方式中，所述完全人抗CD47抗体具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区与SEQ ID NO:1具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性，所述轻链可变区与SEQ ID NO:2具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性。在一些实施方式中，所述完全人抗体是IgG2抗体或IgG4抗体。在一些实施例中，所述完全人抗体是具有Fc区中的一个或多个突变的IgG1抗体，其中所述一个或多个突变导致所述Fc区与Fc受体的相互作用减少。

本文还提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的以下各项：1)与CD47结合的第一抗体或其抗原结合片段；以及2)与癌细胞上存在的抗原结合的第二抗体，其中所述第一抗体与CD47结合并阻断CD47抗原与SIRPα抗原之间的结合，并且所述第二抗体包括与效应细胞上的Fcγ受体结合的Fc区。在各个实施方式中，所述第一抗体是本文所公开的抗CD47抗体，所述抗CD47抗体包括与SEQ ID NO:1具有至少95％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:2具有至少95％同一性的轻链可变区。在各个实施方式中，所述抗体中的包括Fc区的第二抗体与肿瘤抗原结合，如CD20、CD38、PD-L1或SLAMF7。例如，所述第二抗体可以是抗CD20抗体(如利妥昔单抗(rituximab))或抗CD38抗体(如达雷木单抗(Daratumumab))。

还包含用于杀伤癌细胞群体中的至少一个癌细胞的方法，其中所述至少一个癌细胞过表达CD47抗原，所述方法包括：使所述至少一个癌细胞与治疗有效量的与CD47抗原结合的第一抗体或其抗原结合片段和与肿瘤抗原结合的第二抗体接触，其中所述第一抗体与CD47抗原结合并阻断CD47抗原与SIRPα抗原之间的结合，并且其中所述第二抗体与肿瘤细胞结合并且包含与效应细胞上的Fcγ受体结合的Fc部分。

还包括用于治疗患有过表达CD47抗原的癌症的受试者的方法，所述方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的与CD47抗原结合的第一抗体或其抗原结合片段和与肿瘤抗原结合的第二抗体，其中所述第一抗体与CD47抗原结合并阻断CD47抗原与SIRPα抗原之间的结合，并且其中所述第二抗体与肿瘤细胞结合并且包含与效应细胞上的Fcγ受体结合的Fc部分。