[发明专利]催化抗体38C2的新型缀合化学

说明书

本发明提供反应性赖氨酸残基(Lys99)被芳基化修饰的催化抗体38C2。Lys99残基被杂芳基甲基磺酰基化合物如甲基砜苯基噁二唑(MS‑PODA)芳基化。本发明还提供了抗体缀合的剂(例如，抗体药物缀合物)，其含有通过甲基磺酰基化合物与38C2位点特异性缀合的剂部分。本发明还提供了制备所述抗体缀合的剂的方法和所述抗体缀合的剂的治疗应用。

相关申请的交叉引用

本主题专利申请要求2019年10月23日提交的美国临时专利申请号62/925,051的优先权益。此优先权申请的全部公开内容出于所有目的以引用的方式整体并入本文。

政府资助声明

本发明是在美国国立卫生研究院授予的授权号CA174844的政府支持下完成的。美国政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

抗体-小分子缀合物广泛用于基础研究以及疾病的诊断和治疗。例如，美国食品药品管理局(FDA)已批准和目前销售的治疗性抗体-小分子缀合物包括五种抗体-药物缀合物和一种放射免疫缀合物。尽管这些都没有通过位点特异性生物缀合策略组装抗体和小分子，但最近利用天然或工程化的独特反应性氨基酸或碳水化合物提供了高度均一的抗体-小分子缀合物。通过促进抗体-小分子缀合物分子定义组件的制造和应用，它们已成为由丰富的临床前和临床渠道支持的最先进的试剂。

基于其活性位点中独特的反应性赖氨酸残基(Lys99)，催化抗体38C2及其人源化版本h38C2已被用作生物缀合模块，用于组装高度同质性的抗体-小分子缀合物。Lys99位于深疏水袋的底部。与表面Lys残基不同，它在生理pH下去质子化并具有高度亲核性。这已被利用于小分子的位点特异性共价缀合，所述小分子被亲电子的β-二酮或β-内酰胺基团衍生化，与掩埋的Lys99残基的ε-氨基基团分别形成烯胺酮加合物或酰胺加合物。已在I期和II期临床试验中研究了利用h38C2作为生物缀合模块以赋予小分子单克隆免疫球蛋白(mAb)的药代动力学和药效学特性的化学程序化抗体。此外，接合T细胞的双特异性抗体已配备了h38C2生物缀合模块，以将靶向细胞表面受体的小分子与免疫疗法的力量联系起来。最后，基于双可变结构域(DVD)的抗体-药物缀合物(ADC)已使用h38C2作为生物缀合模块，用于在温和条件下快速、精确、高效和稳定地缀合高细胞毒性有效载荷。

然而，对于抗体与较小的剂或分子缀合的替代的和更好的方法，仍然存在未满足的需求。本发明涉及本领域中的这些和其他需求。

发明内容

一方面，本发明提供修饰的或官能化的催化抗体38C2分子。在这些变体抗体中，反应性赖氨酸残基Lys99被芳基化。优选地，变体38C2抗体来源于人源化38C2(h38C2)。通常，用杂芳基甲基磺酰基化合物芳基化Lys99残基。在一些实施方案中，用于芳基化的杂芳基甲基磺酰基化合物是甲基砜苯基噁二唑(MS-PODA)。

在另一个方面，本发明提供一种抗体-剂缀合化合物。这些化合物含有剂部分，所述剂部分通过杂芳基甲基磺酰基化合物接头与38C2抗体的反应性残基Lys99缀合。优选地，用于制备抗体-剂缀合物的催化抗体38C2是人源化38C2。在一些实施方案中，所使用的38C2抗体是IgG1或Fab。在一些实施方案中，剂部分在与抗体38C2缀合之前用杂芳基甲基磺酰基化合物衍生化。在这些实施方案中的一些中，用于衍生化剂部分的杂芳基甲基磺酰基化合物是甲基砜苯基噁二唑(MS-PODA)。

在一些实施方案中，缀合化合物中的剂部分是药物部分或细胞毒性剂。在这些实施方案中的一些中，缀合物中的药物部分是MMAF。在本发明的一些其他抗体-剂缀合物中，剂部分是靶向部分。在这些实施方案中的一些中，靶向部分是叶酸或LLP2A。

本发明的一些抗体-剂缀合物是双可变结构域抗体药物缀合物(DVD-ADC)。在这些实施方案中的一些中，第二变体结构域特异性靶向肿瘤抗原或肿瘤标志物(例如，HER2)。