[发明专利]大规模制备5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷及其结晶形式的方法

说明书

本发明涉及制备式(I)化合物的方法，其中所述方法适用于大规模合成。

技术领域

本发明涉及可以大规模制备5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷的方法。所述方法参数稳定，适合GMP生产。

背景技术

式I的化合物已在国际专利申请公开WO2016120403中进行了描述，如其中所述，其是治疗各种病症或疾病的半乳糖凝集素3抑制剂。小规模实验室方法制备式I化合物的产率是60％，但却没有公开任何放大参数。

发明内容

本发明涉及可以放大至大规模和/或工业规模(例如30kg或更高)的5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷的制备方法。所述方法也可用于更小的规模，例如200g至3kg，或用于3kg至30kg的中等规模。

在第一方面，本发明涉及一种制备式(I)的5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷的方法，例如适用于大规模合成的方法。

其中所述方法包括以下连续步骤：

a)在合适的条件下，在有机溶剂中，使式IX化合物，

其中R1、R2和R3独立地选自保护基团或氢，条件是R1、R2和R3中至少一个是保护基团，与5-乙炔基-1,2,3-三氟苯(或硅烷保护的5-乙炔基-1,2,3-三氟苯)，和催化剂反应，任选加入碱，及任选加入碱性氟化物源试剂(例如TBAF)，得到式X化合物，

其中R1、R2、R3如上文所定义，及

b)从式X化合物中去除保护基团R1、R2和R3，得到式I化合物。在一个实施例中，得到呈固体产物(例如晶体或无定形产物)形式的式I化合物。

在另一个实施例中，步骤a)中的合适条件是使式IX化合物，其中R1、R2、R3独立地选自保护基团或氢，条件是R1、R2、R3中至少一个是保护基团，与三甲基((3,4,5-三氟苯基)乙炔基)硅烷在有机溶剂中在合适的温度下，任选在惰性气氛下反应，并且在有机溶剂中加入催化剂和任选加入碱形成反应混合物，并且任选加热反应混合物至合适温度以上至少15℃，并加入碱性氟化物源试剂，继续反应至少1小时，得到式X化合物，其中R1、R2、R3如上文所定义。

在典型的实施例中，本发明涉及一种制备式(I)的5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷的方法，

其中所述方法包括以下连续步骤：

a)在合适的条件下，在有机溶剂(例如乙腈)中，使式IX化合物

其中R1、R2和R3独立地选自保护基团或氢，条件是R1、R2和R3中至少一个是保护基团，与5-乙炔基-1,2,3-三氟苯，和催化剂(例如CuI(I))反应，并加入碱(例如三乙胺)，得到式X化合物，

其中R1、R2、R3如上文所定义，及

b)从式X化合物中去除保护基团R1、R2和R3，得到式I化合物。在一个实施例中，得到呈固体产物(例如晶体或无定形产物)形式的式I化合物。

在一个实施例中，加入碱性氟化物源试剂。在另一个实施例中，不加入碱性氟化物源试剂。