[发明专利]大规模制备5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷及其结晶形式的方法

权利要求书

1.适用于大规模合成制备式(I)的5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷的方法，

其中所述方法包括以下连续步骤：

a)在合适的条件下，在有机溶剂中，使式IX化合物

其中R1、R2和R3独立地选自保护基团或氢，条件是R1、R2和R3中至少一个是保护基团，与5-乙炔基-1,2,3-三氟苯或硅烷保护的5-乙炔基-1,2,3-三氟苯，例如三甲基((3,4,5-三氟苯基)乙炔基)硅烷，和催化剂反应，任选加入碱，及任选加入碱性氟化物源试剂，例如TBAF，得到式X化合物，

其中R1、R2、R3如上文所定义，及

b)去除式X化合物的保护基团，得到式I化合物。

2.根据权利要求1中所述的方法，其中步骤a)中的合适条件是使式IX化合物，其中R1、R2、R3独立地选自保护基团或氢，条件是R1、R2、R3中至少一个是保护基团，与5-乙炔基-1,2,3-三氟苯在有机溶剂中在合适的温度下，任选在惰性气氛下反应，并在有机溶剂中加入催化剂和碱形成反应混合物，并且加热反应混合物至合适温度以上至少15℃，继续反应至少1小时，得到式X化合物，其中R1、R2、R3如上文所定义。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中R1、R2、R3独立地选自酯保护基团。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中反应在惰性气氛下进行。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲苯或极性非质子溶剂。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述合适温度是15至25℃。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中将反应混合物的温度升高，将混合物加热至40℃至70℃。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述反应持续至少2小时。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述催化剂是金属催化剂。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述碱是有机碱。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述有机碱选自叔胺碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺或非亲核强碱，例如DBU(1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯)。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中步骤b)中保护基团的去除通过以下连续步骤完成：将式X的化合物在碱性条件下在惰性气氛下在有机溶剂中混合，并在合适的温度下反应至少15分钟，然后加入额外的碱，并在合适的温度下反应至少15分钟，然后冷却反应混合物，接着用醇洗涤，并任选干燥，得到式I化合物。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述醚是TBME。

14.根据权利要求12-13中任一项所述的方法，其中所述合适温度是15-25℃。

15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂选自醇，例如C_1-6醇，优选甲醇。

16.根据权利要求12-15中任一项所述的方法，其中所述碱性条件是醇解碱性条件。

17.根据权利要求12-16中任一项所述的方法，其中所述碱是甲醇钠的甲醇溶液。