[发明专利]作为PRMT5抑制剂的被取代的核苷类似物

说明书

本发明涉及用于治疗与PRMT5酶的过表达有关的疾病、障碍或病症的式(I)的被取代的核苷类似物、其药学上可接受的盐和药物组合物。本发明也涉及治疗与PRMT5酶的过表达有关的疾病、障碍或病症的方法。

发明领域

本发明涉及用于治疗与PRMT5酶的过表达有关的疾病、障碍或病症的式(I)的被取代的核苷类似物、其药学上可接受的盐和药物组合物。本发明还涉及治疗与PRMT5酶的过表达有关的疾病、障碍或病症的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年12月3日提交的印度临时专利申请号IN201921049775的权益，其公开内容通过引用整体并入本文用于所有目的。

发明背景

蛋白的甲基化是一种常见的翻译后修饰，其影响蛋白的活性及其与其它生物分子的相互作用。N-甲基化通常发生在精氨酸、赖氨酸和组氨酸残基的氮原子上，并且催化甲基化反应的酶有不同的家族，每种酶对将被甲基化的氨基酸残基是特异性的。

一个家族的9种酶，被称为蛋白精氨酸N-甲基转移酶(PRMT)，负责精氨酸的胍基的甲基化。精氨酸的胍基带有2个末端氮原子，其经历单甲基化或二甲基化。根据二甲基化的类型，所述酶进一步分类为I型或II型。I型PRMT催化单甲基化或不对称的二甲基化，而II型酶催化对称的二甲基化。一些经历甲基化的底物是组蛋白、Sm核糖核蛋白、MRE11和p53结合蛋白1。

精氨酸侧链的甲基化在多种细胞功能中起重要作用，所述细胞功能包括转录激活以及转录阻遏、mRNA翻译、前-mRNA剪接、蛋白运输和信号转导。它也发生在无数的底物上。因此，PRMT的酶活性影响细胞过程如细胞增殖、受损的DNA的修复以及细胞周期和细胞死亡。已经证实，PRMT酶介导的超甲基化导致某些疾病状况如癌症(Nature Reviews Cancer2013,13，第37页；Cellular and Molecular Life Sciences 2015,72，第2041页；Trendsin Biochemical Sciences 2011,36，第633页)。