[发明专利]包含降脂和降血压药物的制剂

说明书

本申请公开了降脂/降胆固醇药物和降血压药物及其组合的口服液体制剂，其包含作为稳定剂(一种或多种)的表面活性剂(一种或多种)，表面活性剂与药物分子形成胶团以提高它们的溶解度和稳定性。

本申请要求2019年11月25日提交的美国临时专利申请序列号62/939,729的权益，其内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及用于治疗和预防高脂血症、混合型血脂异常、杂合子家族性高胆固醇血症、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压和/或冠状动脉疾病的口服液体制剂。

背景技术

降脂药物用于a)降低冠心病死亡率和死亡的风险，b)降低非致命性心肌梗塞和中风的风险，以及c)减少冠状动脉血运重建术的需要。降脂药物也可作为饮食的辅助来治疗高脂血症，包括降低升高的总胆固醇和甘油三酯以及高密度脂蛋白的升高。这类药物可用于治疗患有杂合子家族性高胆固醇血症的青少年患者。

几种降脂药物是市售的。这些包括：1)HMG CoA抑制剂(他汀类药物)，如辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀及其药学上可接受的盐；2)胆固醇吸收抑制剂，如依折麦布；3)胆汁酸螯合剂，如消胆胺、考来替泊和考来维仑；4)烟酸(又名尼克酸)、烟酸的酯及其药学上可接受的盐；5)苯氧酸类(fibrate)药物，如苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特、氯贝胺、非诺贝特、吉非贝齐、氯烟贝特(ronifibrate)、双贝特(simfibrate)及其药学上可接受的盐；6)PCSK9抑制剂，如阿利库单抗(alirocumab)、伯考赛珠单抗(bococizumab)和依洛尤单抗(evolocumab)。这些降脂药物可单独使用或与其他降脂药物或降血压药物组合使用，用于治疗高脂血症、高血压和冠状动脉疾病。市售组合药物产品的实例包括：辛伐他汀/依折麦布和阿托伐他汀和氨氯地平(抗高血压药物)。大多数降脂药物在水性溶液中具有低的溶解度和低的稳定性，这使得它们难以在水性溶液中配制。

市售的降血压药物可分为以下几类：血管紧张素转换酶抑制剂(“ACE抑制剂”)、钙通道阻滞剂(“CCB”)、血管紧张素受体阻滞剂(“ARB”)、α-肾上腺素能阻滞剂、中枢拟交感神经药(central sympatomimetics)、利尿剂和血管扩张剂。ACE抑制剂的实例包括阿拉普利、苯那普利(benzapril)、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、zefnopril及其药学上可接受的盐；CCB的实例包括氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、克林地平(clinidipine)、地尔硫卓、依福地平、非洛地平、芬地林、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平(mandipine)、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、prandipine、维拉帕米及其药学上可接受的盐；ARB的实例包括阿齐沙坦(azilstartan)、坎地沙坦、依普罗沙坦、非马沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦及其药学上可接受的盐。α-肾上腺素能阻滞剂的实例包括多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪及其药学上可接受的盐。

许多降脂和降血压药物具有一些显著的配制和施用问题，例如低的溶解度和低的稳定性。尽管降脂和降血压药物代表了治疗多种人类疾病的重要化合物类别，但大多数仅以固体剂型如片剂和胶囊的形式在市场上销售。由于降脂和降血压药物的重要性，需要用于特殊患者群体的口服液体制剂，特别是无法吞咽口服固体剂型的老年病人、儿科和/或卧床不起的患者。

因此，本发明的目的是克服降脂和降血压药物的低水溶性和不稳定性挑战，和开发在治疗浓度下可溶并且在产品的整个保质期内稳定而优选不需要冷藏的口服液体制剂。

发明内容

本发明提供了降脂和/或降血压药物的稳定的口服液体制剂，其适于口服施用至人类和动物。本发明特别适用于美国药典所定义的在水中微溶、极微溶、几乎不溶或不溶的降脂和降血压药物。本发明还特别适用于在水中不稳定的降脂和降血压药物。