[发明专利]PPAR-δ激动剂在肾脏疾病治疗中的用途

说明书

本文描述了PPAR‑δ激动剂在治疗肾脏疾病中的用途，其中：肾脏疾病为Alport综合征、Goodpasture综合征、薄基底膜肾病(TBMN)、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、良性家族性血尿(BFH)、移植后抗GBM(肾小球基底膜)肾炎、X连锁Alport综合征(XLAS)、常染色体隐性Alport综合征(ARAS)或常染色体显性Alport综合征(ADAS)。

交叉引用

本申请要求于2019年9月20日提交的美国临时专利申请号62/903,539的权益，其通过引用全文并入本文。

技术领域

本文描述了使用过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂治疗或预防肾脏疾病或病症的方法。

背景技术

线粒体生物发生及其伴随的过程增强了代谢途径，如脂肪酸氧化(FAO)，并增强了抗氧化防御机制，其改善衰老、组织缺氧和葡萄糖或脂肪酸超载造成的损伤，所有这些都有助于急慢性肾脏疾病的发病机制。PPARδ是配体激活转录调节因子的核调节超家族的成员，其在全身表达，包括肾脏。PPARδ激动剂诱导与脂肪酸氧化和线粒体生物发生相关的基因。PPARδ还具有抗炎性质。

发明内容

在一个方面，本文描述了一种用于治疗哺乳动物的肾脏疾病的方法，包括向该哺乳动物施用过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂，其中该哺乳动物在编码IV型胶原的α3、α4或α5链的基因中具有一个或多个突变。

在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂结合至细胞PPARδ且激活细胞PPARδ，并且基本上不激活细胞过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPARα)和细胞过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)。

在一些实施方案中，肾脏疾病为Alport综合征、Goodpasture综合征、薄基底膜肾病(TBMN)、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、良性家族性血尿(BFH)、移植后抗GBM(肾小球基底膜)肾炎。

在一些实施方案中，肾脏疾病为X连锁Alport综合征(XLAS)、常染色体隐性Alport综合征(ARAS)或常染色体显性Alport综合征(ADAS)。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂增加肾脏组织中的脂肪酸氧化(FAO)、增加肾脏组织中的肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)水平、减轻肾脏组织中过度的胶原沉积、增加肾脏组织中的线粒体功能、减轻肾脏组织中的氧化应激、减少肾脏组织中的炎症，或其组合。

在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂化合物是苯氧基烷基羧酸化合物；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂化合物是苯氧基乙酸化合物、苯氧基丙酸化合物、苯氧基丁酸化合物、苯氧基戊酸化合物、苯氧基己酸化合物、苯氧基辛酸化合物、苯氧基壬酸化合物或苯氧基癸酸化合物；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂化合物是苯氧基乙酸化合物或苯氧基己酸化合物；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂化合物是烯丙氧基苯氧基乙酸化合物；或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂是具有以下结构的(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(化合物1)：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂是(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐，并且以约10mg至约500mg、约50mg至约200mg，或约75mg至约125mg的剂量施用至所述哺乳动物。