[发明专利]预测生物疗法需求的方法

说明书

用于识别需要用类风湿性关节炎的生物疗法治疗的受试者的方法，该方法包括以下步骤：(a)确定从受试者获得的一个或多个样品中的一种或多种生物标志物的水平，其中该一种或多种生物标志物是选自表1；和(b)将一种或多种生物标志物的水平与一种或多种相应的参考值进行比较；其中与相应参考值相比的一种或多种生物标志物的水平指示需要用类风湿性关节炎的生物疗法治疗。

发明领域

本发明涉及用于预测受试者是否需要类风湿性关节炎的生物疗法的方法。本发明还涉及治疗类风湿性关节炎受试者的方法。

发明背景

炎症性关节炎是多种自身免疫性病症中的突出临床表现，自身免疫性病症包括类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征和多发性肌炎。

RA是慢性炎症性疾病，其影响北欧和北美约0.5％至1％的成年人口。它是全身性炎症性疾病，其特征是受影响关节滑膜中的慢性炎症，最终由于慢性疼痛和疲劳导致日常功能丧失。大多数患者还会经历受影响关节中的软骨和骨进行性退化，最终可能导致永久性残疾。RA的长期预后很差，约50％的患者在诊断后10年内经历严重的功能障碍。预期寿命平均减少3-10年。

由于破骨细胞吸收增加，炎症性骨病，如RA，伴随着受影响关节周围的骨流失。该过程主要由促炎细胞因子的局部产生增加来介导，其中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是主要的效应物。

特别是在RA中，免疫应答被认为是由一种或几种存在于滑膜室中的抗原引发/维持的，从而导致急性炎症细胞和淋巴细胞流入关节。连续的炎症波导致形成称为血管翳(pannus)的侵入性和糜烂性组织。这含有增殖的成纤维细胞样滑膜细胞和巨噬细胞，它们产生促炎细胞因子，如TNF-α和白细胞介素-1(IL-1)。蛋白水解酶、各种炎性介导物和破骨细胞活化的局部释放导致大部分组织损伤。存在关节软骨丧失和骨糜烂形成。周围的肌腱和囊可能会受到炎症过程的影响。最终，关节结构的完整性受到损害，导致残疾。

B细胞被认为造成了RA的免疫病理，主要通过作为自身抗体产生细胞的前体，但也作为抗原呈递细胞(APC)和促炎细胞因子产生细胞。已经识别了许多自身抗体特异性，包括针对II型胶原蛋白和蛋白聚糖以及类风湿因子的抗体和最重要的抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)。大量抗体的产生导致免疫复合物的形成和补体级联的活化。这反过来会放大免疫应答，并可能最终导致局部细胞溶解。

当前用于改变疾病过程和延迟关节破坏的RA标准疗法被称为改善病情抗风湿药(DMARD)。甲氨蝶呤、来氟米特和柳氮磺胺吡啶是传统的DMARD，通常作为一线治疗有效。

设计用于靶向在RA中发挥作用的免疫系统特定组分的生物剂也被用作治疗剂。有多组RA的生物治疗，包括TNF-α抑制剂(依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗)、人IL-1受体拮抗剂(阿那白滞素)和选择性共刺激调节剂(阿巴西普)。

ACR/EULAR RA分类标准的引入对RA的早期诊断和治疗产生了积极影响，从而带来了更好的结果。出于同样的原因，更广泛的标准导致纳入患有更轻微和更异质性疾病的患者。这一点，再加上无法在个体专利层面准确预测疾病预后和治疗响应，强调需要识别有加速结构损伤进展风险的患者，并对预后不良的患者进行快速的进取/生物疗法。

在疾病发作时识别不太可能对csDMARD有响应的患者仍然是未满足的主要需求。改进早期临床分类标准的能力和识别随后在疾病发作时需要生物疗法的患者的能力将为最需要的患者提供分层治疗干预的机会。

因此，需要预测受试者是否需要类风湿性关节炎的生物疗法的方法，特别是在疾病发作时。还需要治疗类风湿性关节炎受试者的方法。

发明内容

本发明通过提供用于识别需要用类风湿性关节炎的生物疗法治疗的受试者的方法以及用于治疗如此识别的受试者的方法，如权利要求中所述，来解决上述现有技术问题。