[发明专利]白细胞介素-22的治疗性衍生物

说明书

本发明涉及白细胞介素‑22(IL‑22)的新型衍生物，尤其是包含共价连接至IL‑22蛋白的脂肪酸的衍生物及其在疗法中的用途。

发明领域

本发明涉及白细胞介素-22(IL-22)的新型衍生物，且尤其涉及包含共价连接至IL-22蛋白的脂肪酸的衍生物。本发明还涵盖了其产生方法及其在疗法中的用途，包括治疗、预防以及改善代谢、肝脏、肺部、肠道、肾脏及皮肤疾病、病症和疾患。

发明背景

IL-22是一种146个氨基酸的蛋白质，分子量为17KDa。其属于细胞因子的IL-10家族并且选择性活化异二聚受体，所述异二聚受体由广泛表达的IL-10受体B亚基(IL-10RA2)和具有上皮限制表达的IL-22受体A亚基(IL-22RA1)组成。其为独特的细胞因子，因为其虽然是从免疫细胞释放，但会选择性地靶向上皮细胞。因此，由IL-22诱导的信号传导途径可能在不同组织(靶标包括皮肤、肠、肺、肝脏、肾脏、胰腺及胸腺)中具有相关性，但IL-22以上皮特异性方式将其活化。可溶性结合蛋白IL-22BP中和IL-22并因此调节其作用。

IL-22是作为对反映化学或机械损伤的信号的响应而释放，例如响应于环境毒素或色氨酸中间物而活化芳香烃受体，以及响应于来自垂死细胞或入侵病原体的蛋白质、片段及碎片而活化模式识别受体，诸如toll样受体4。IL-22的释放受到某些细胞因子的进一步刺激，特别是IL-23和较小程度的IL-1β。因此，IL-22也作为对反映病原体感染和免疫活化的线索的响应而分泌。

IL-22的作用是多种活动/途径的协调参与的结果。IL-22在损伤时作用于上皮屏障组织和器官以保护细胞并维持屏障功能(例如通过激活抗凋亡基因程序)。其还加速修复(例如，通过诱导成熟细胞的增殖和干细胞的活化)，预防纤维化(例如，通过减少上皮间质转化、拮抗NLRP3炎性体以及诱导肝星状细胞衰老)，以及控制炎症(例如，通过诱导抗微生物肽和趋化性信号)。已报道IL-22能够治疗一系列医学疾患，包括通常在糖尿病或超重哺乳动物中观察到的疾患，如高血糖症(hyperglycemia)、高脂血症(hyperlipidemia)及高胰岛素血症(hyperinsulinemia)。

然而，IL-22通常通过肾脏从体内快速清除，这限制了其在临床实践中的使用。因此，用于延长循环IL-22的半衰期的已知方法力图人为地将IL-22的尺寸增加到70kDa以上，以避免肾脏清除。将IL-22连接至Fc抗体片段是目前实现这种效果的最佳解决方案；Genentech和Generon Shanghai都拥有在临床开发中的长效IL-22-Fc融合物。用聚乙二醇修饰IL-22(聚乙二醇化)是另一种已知的避免肾脏清除的方式。

然而，这些现有的解决方案并非没有缺点。现有数据表明PEG本身具有免疫原性，并且在具有聚乙二醇化生物制品的细胞中观察到含有PEG的液泡。降低的活性和异质性也是聚乙二醇化的不利方面。尽管Fc融合技术众所周知，但添加Fc抗体片段代表了IL-22结构的重大变化，这会影响其除半衰期延长之外的特性。随着Fc融合物将蛋白质的尺寸从大约17kDa增加到大约85kDa，如扩散速率、分布和受体参与动力学等特性可能会受到影响。例如，一些Fc融合物吸收缓慢和/或太大而无法通过某些途径施用。Genentech和Generon还报道了中度和可逆的皮肤反应作为IL-22-Fc融合物的剂量限制性不良作用。此外，效力可能会受到大融合配偶体引起的空间位阻的影响。

因此，本领域仍需要新的IL-22生物相容性调节剂，其与天然分子相比可提高循环半衰期并显示出优化的药代动力学和药效学特性。理想地，其应该保持天然分子的效力和其他特性，并且还应该避免已知衍生物所展示的毒性、免疫原性和任何其他不良反应。

发明内容

在第一方面，提供一种IL-22的衍生物，其包含共价连接至IL-22蛋白的脂肪酸。

在本发明的实施方案中，脂肪酸通过接头共价连接至IL-22蛋白。

脂肪酸可具有式I：