[发明专利]降低病毒分子水平的方法

说明书

本申请涉及在受试者中降低病毒水平和治疗病毒感染。该治疗通过靶向该受试者中的细胞宿主因子来实现，这些细胞宿主因子是GRP78/BIP、SRSF1、HNRNP A2B 1、RPLP1和RPLP2。该靶向使用寡核苷酸抑制剂，特别是siRNA来实现。待治疗的病毒感染包括乙型肝炎和呼吸道病毒诸如冠状病毒SARS‑CoV2。还预期靶向RNA的分离的寡核苷酸抑制剂和包含这些寡核苷酸的药物组合物。

通过引用并入优先权申请

本申请要求于2019年11月7日提交的美国临时申请序列号62/931,962的优先权，其全文据此以引用方式并入本文。

背景

技术领域

本申请涉及通过使受感染的细胞与靶向细胞宿主因子的治疗剂接触来降低病毒分子水平和/或治疗病毒感染的方法，该细胞宿主因子是参与病毒复制的靶RNA或靶蛋白。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)是一种DNA病毒，是嗜肝病毒(Hepadnaviridae)科的成员。HBV在世界范围内感染超过3亿，并且为肝癌和肝病诸如慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的致病原。HBV感染可为急性的和/或慢性的。急性HBV感染可为无症状的或存在有症状的急性肝炎。慢性乙型肝炎的特征在于肝细胞被HBV持续感染，这可以持续数年甚至数十年。HBV分为A至J十种基因型。

HBV具有约3.2千碱基(kb)对的部分双链环状DNA。已经对HBV复制途径进行了非常详细的研究(1)。一部分复制包括形成共价闭合环状DNA(cccDNA)形式。cccDNA的存在引起病毒在宿主生物的整个寿命期间再度出现的风险。HBV携带者可传播疾病多年。据估计，全世界每年有超过750,000人死于乙型肝炎。此外，免疫抑制的个体或经历化学疗法的个体尤其具有HBV感染再激活的风险。

HBV可以通过血液、精液和/或其他含有病毒的体液传播。这可通过以下方式发生：直接的血液-血液接触、无保护的性交、共享针头以及在分娩过程期间从受感染的母亲到她的婴儿。HBV表面抗原(HBsAg)最常用于筛查这种感染的存在，因为大多数HBsAg存在于HBV病毒粒子中。目前可用的药物不能治愈HBV感染。相反，药物抑制病毒的复制。

冠状病毒疾病2019(COVID-19)(也称为新型冠状病毒肺炎或2019-nCoV急性呼吸道疾病)是由SARS-CoV2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2，也称为新型冠状病毒2019或2019-nCoV)感染引起的。该疾病于2019年12月首次发现并在全球蔓延，造成了大流行。COVID-19的症状包括发烧、咳嗽、气短、疲劳、头痛、嗅觉丧失、鼻塞、喉咙痛、咳痰、肌肉或关节疼痛、寒颤、恶心、呕吐和腹泻。在严重的情况下，症状可能包括行走困难、精神错乱、脸色发青、咳血、白细胞计数减少和器官衰竭。并发症可能包括肺炎、病毒性败血症、急性呼吸窘迫综合征和肾衰竭。

SARS-CoV-2并不是唯一会引起疾病的冠状病毒。它是一种β冠状病毒(冠状病毒的一个属)，包括其他人类病原体，包括SARS-CoV(严重急性呼吸综合征的病原体)、MERS-CoV(中东呼吸综合征的病原体)和HCoV-OC43(普通感冒的一种病原体)。这些病毒的传染性以及它们引起的疾病的严重程度差异很大。β-冠状病毒还可以表现为人畜共患感染，在人和动物之间传播。此外，非人物种诸如骆驼、蝙蝠、老虎、非人灵长类动物和兔子也可能对β冠状病毒易感。迫切需要治疗或治愈多种冠状病毒。

本公开提供了可用于抗病毒的分子，这些病毒利用细胞宿主因子进行病毒复制，包括HBV和呼吸道病毒，诸如冠状病毒。因此，本公开满足了本领域对可用于安全且有效地治疗或预防人的此类感染的化合物的需要。

发明内容

多种细胞因子现已被确定为在被HBV和其他病毒用来复制它们的基因组和/或调节病毒感染结果的某些分子的产生中发挥作用。已开发寡核苷酸和siRNA以靶向这些细胞因子，并因而减少由受感染细胞产生的相应病毒分子。