[发明专利]剪接调节子用于减慢亨廷顿氏病进展的治疗的用途

说明书

剪接调节子用于减慢亨廷顿氏病进展的治疗的用途。

序列表

本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且该序列表通过引用以其全文特此并入。在2020年10月22日创建的所述ASCII副本命名为PAT058724-WO-PCT_SL.txt并且大小为6,792字节。

技术领域

本发明涉及剪接调节子用于减慢亨廷顿氏病进展的治疗的用途。

背景技术

亨廷顿氏病(HD)是一种遗传性的、神经退行性的和进展性的障碍，在世界范围内每10万人中约有5人患病。它是由亨廷顿基因(即编码亨廷顿蛋白的基因)中的CAG重复扩增引起的，并且其特征是运动、认知、精神和功能能力衰退。CAG三核苷酸重复扩增导致突变的亨廷顿蛋白(mHTT)，突变的亨廷顿蛋白与神经功能障碍和最终死亡有关。

在健康个体中，HTT基因中CAG重复的数量为6到35(SEQ ID NO:19)。携带36至39个CAG重复(SEQ ID NO:20)的个体的疾病外显率降低，但是具有40个或更多CAG重复(SEQ IDNO:21)的个体几乎可以肯定会患上疾病。如European Journal of Neurology[欧洲神经病学杂志],2017,24-34所述，HD的临床诊断基于：

-确定的家族病史或阳性的基因检测结果(即确定CAG重复扩增≥36(SEQ ID NO:22))；和

-由统一的亨廷顿氏病评分量表(Unified Huntington’s Disease RatingScale，UHDRS)总运动得分(TMS)诊断的置信度得分(DCS)定义的运动障碍发作，范围从0(无运动异常提示HD)到4(可能归因于HD的运动异常≥99％)，其中得分4定义了“运动发作”或“显现的”HD。

通常，发作年龄(即DCS达到4)在30至50岁之间，并且临床诊断后的平均存活时间为15至20年。目前，发作后，决定疾病分期的是“功能”(即功能能力的评估)而非运动体征(例如，Neurology[神经病学],1979,29,1-3中或在Neurology[神经病学],1981,31,1333-1335中)。总功能能力(TFC)量表(例如，在Movement Disorders[运动障碍],1996,11,136-142中)是UHDRS的组成部分，并且HD患者独立性水平范围从0(完全依赖于所有照护)到13(完全独立)。该量表根据工作能力、处理家庭财务、管理家务、进行日常生活活动以及所需的护理水平来评估HD患者的功能状态。根据UHDRS总功能能力(TFC)，将HD分为疾病进展的1至5期。根据TFC评分(也称为Shoulson和Fahn期)对HD的分类也被描述为HD的早期(对应于基于TFC评分的1期或2期)，中度HD或中期HD(对应于基于TFC得分的3期)和晚期或后期HD(对应于基于TFC得分的4期或5期)。

目前，仅对症治疗可用。因此，迄今为止，尚无可用于减慢HD进展的疗法。因此，需要找到用于HD的疾病修饰型疗法(即，可以减慢疾病进展的治疗选项)。

发明内容

本发明涉及例如如本文定义的剪接调节子的以下用途：

-在减慢亨廷顿氏病进展的治疗中；

-在通过在HTT mRNA的外显子49和50之间产生框内终止密码子来减慢亨廷顿氏病进展的治疗中；

-在作为疾病修饰型疗法的亨廷顿氏病治疗中；

-在减慢与亨廷顿氏病相关的运动功能衰退的治疗中；

-在减慢与亨廷顿氏病相关的认知衰退的治疗中；

-在减慢与亨廷顿氏病相关的精神病学衰退的治疗中；

-在减慢与亨廷顿氏病相关的功能能力衰退的治疗中；或，