[发明专利]用于治疗中风的MEK抑制剂

说明书

本发明涉及MEK抑制剂及其组合物，其用于治疗中风，特别是治疗蛛网膜下腔出血(SAH)。

技术领域

本发明涉及MEK抑制剂及其作为药物用于治疗中风(stroke)和相关状况，包括蛛网膜下腔出血(subarachnoid haemorrhage，SAH)的用途。

背景技术

中风是全球第二大死亡原因，也是导致残疾的主要原因。由于人口老龄化，其发病率正在增加。此外，年轻人中风的发病率正在增加，特别是在低收入和中等收入国家。缺血性中风(Ischemic stroke)是更常见的中风类型，而出血性中风(haemorrhagic stroke)导致更多的死亡和伤残调整生命年损失。中风的发病率和死亡率因国家、地理区域和种族群体而异。主要在高收入国家，在过去30年中，预防、急性治疗和神经康复的改进已导致中风负担大幅下降。

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(SAH)是出血性中风的一种变体，约占所有中风事件的5％，但死亡率高达50％。幸存者经常会出现认知障碍和生活质量下降，使其成为一种令人非常虚弱的疾病。SAH通常是由动脉瘤破裂引起的，导致动脉血快速泄漏到蛛网膜下腔中，随后是颅内压(ICP)急剧升高和脑血流量(CBF)下降。这导致大脑缺氧和缺葡萄糖，从而导致脑缺血和脑损伤，通常称为早期脑损伤。迟发性脑缺血(Delayed cerebral ischemia，DCI)与继发性迟发性脑损伤有关，并且由各种病理生理变化组成，包括炎症、水肿和血脑屏障破坏。DCI可能与脑动脉的重塑和变窄，尤其是血管高敏性(其经常被称为迟发性脑血管痉挛(delayed cerebral vasospasm，CVS))有关，目前对其只有很少的治疗选择。

因此，血管收缩性(Vascular contractility)已成为许多试图预防随后的DCI的临床和临床前研究的重点。这包括最近尝试调节急性血管收缩性，例如使用内皮素受体拮抗剂，包括特异性内皮素A(ET_A)和内皮素B(ET_B)受体拮抗剂克拉生坦(clazosentan)。不幸的是，这些尝试都没有成功。

因此，本领域中需要提供新的和更好的中风治疗，以解决由多种形式的中风引起的医疗负担。

发明内容

本发明人惊奇地发现，MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)及其类似物在体内中风模型中与其他有效的MEK抑制剂相比显示出优异的效果。

在第一方面，提供了式(I)的MEK抑制剂，其用于预防或治疗受试者的中风，

或其药学上可接受的盐，

其中：

R₁是C1-C6烷基，例如甲基，

R₂是C1-C6烷基，例如环丙基，

Ar选自芳基、苯基和杂芳基。

在第二方面，用于本公开用途的MEK抑制剂具有式(II)，

或其药学上可接受的盐。

在第三方面，提供了式(I)的MEK抑制剂的用途，用于：

a.降低内皮素-1诱导的收缩性；

b.减少松弛内皮素B受体功能向收缩表型的表型变化；和/或

c.改善神经学评分，这可以通过在诱发的蛛网膜下腔出血之后受试者通过旋转杆的能力来评价。

在第四方面，提供了一种治疗受试者的中风或降低受试者发生中风的风险的方法，其中该方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用式(I)的MEK抑制剂，