[发明专利]尿嘧啶皮肤药物制剂

说明书

本发明提供了一种包含尿嘧啶和渗透促进剂的局部药物制剂及其施用方法。还提供了一种治疗或预防与施用5‑氟尿嘧啶或其前体或前药(例如卡培他滨)相关的皮肤病的方法。渗透促进剂选自二甲基异山梨醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛基十二烷醇、油酸、油醇、聚氧甘油酯、吡咯烷酮、百里酚、三辛精、三油精、肉豆蔻酸、中链甘油三酯、亚油酸、月桂酸、糖糠醇、单油酸甘油酯、油酸乙酯、二甲亚砜、癸二酸二丁酯及其混合物的组。

背景技术

卡培他滨(Capecitabine)最初被命名为希罗达(Roche)，是一种广泛使用的口服化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)的前药。卡培他滨在美国、加拿大和全世界适应转移性乳腺癌(mBC)、辅助性结肠癌和转移性结直肠癌。除此之外，它还常用于适应症以外以治疗胃癌和食道癌等癌症患者。

卡培他滨不发生改变地从胃肠道吸收，经过三个酶促步骤代谢为5-FU。胸苷磷酸化酶(TP)在某些肿瘤中浓度较高，可选择性催化5-FU活化的第三个代谢步骤，通过干扰RNA合成和抑制胸苷酸合酶，使其成为具有抗癌活性的代谢产物。

与卡培他滨相关的主要毒性是手足综合征(HFS)，也称为掌趾感觉丧失性红斑综合征，在接受卡培他滨治疗的患者中，60-70％的患者出现这种情况。这种不良反应限制了卡培他滨的使用剂量和/或时间长度，从而阻止患者接受卡培他滨的最佳剂量或剂量计划。HFS的发病率、发病时间和严重程度与卡培他滨治疗的剂量和持续时间有关。随着治疗持续时间的增加，HFS的严重程度典型地从红斑和水肿等无痛性皮肤变化(1级[NCI用于HFS不良事件(AE)分级量表通用术语标准])发展到影响日常生活的疼痛变化(2级)，再发展到脱皮、起泡、出血等的严重变化(3级)，以及疼痛需要强力止痛药。根据希罗达处方信息(2015年3月)，17-24％的患者出现分级≥3级HFS。虽然卡培他滨诱导HFS的药理学基础尚未完全阐明，但人们认为手掌和脚底基底细胞增殖率的增加，以及角质形成细胞TP水平的升高，是主要的致病机制。

目前，尚无经批准的治疗或预防HFS的疗法。最有效的治疗方法是中断或停止卡培他滨治疗。通常情况下，卡培他滨给药计划的改变是在2级HFS出现后实施的，有证据表明，长期中断治疗或减少剂量会降低其经批准适应症的疗效。

发明内容

本发明涉及一种包含尿嘧啶和渗透促进剂的药物制剂。这种皮肤制剂可局部应用于将尿嘧啶输送到皮肤，从而显著延迟HFS的发生和/或进展。

在某些实施例中，局部药物配方包括：约0.05到约0.8％w/w的尿嘧啶，约2.0到约8％w/w的渗透促进剂，约0.01到约4％w/w的碱化剂，约0.01到约5％w/w的抗菌性防腐剂，约10到约20％w/w的聚乙二醇，约10到约20％w/w的甘油，约0.1到约3％w/w的丙二醇，约0.01到约3％w/w的酸化剂，约0.1到约3％w/w的卡波姆，约1到约5％w/w的油性内相载体，约1到约5％w/w的离子乳化剂，约0.1到约7％w/w的非离子乳化剂，和约40到约70％w/w的水。

本发明还涉及一种给药方法，包括向哺乳动物施用约0.08克至约1.0克上述局部药物制剂。在本方法的其他实施例中，向哺乳动物施用约0.1克至约0.5克局部药物制剂。

此外，本发明还涉及一种治疗或预防皮肤病的方法，该方法关于通过给有需要的哺乳动物局部施用上述制剂，来在有需要的哺乳动物中施用5-氟尿嘧啶或其前药。

附图说明

图1显示了本文提供的尿嘧啶制剂(UTC，即表3中的组合物7)对技能细胞(skillcell)的保护机制。图1A显示，在皮肤细胞中，5-氟尿嘧啶(5-FU)在酶的作用下转化为引起HFS的有毒代谢物。图1B显示，组合物7施用于手掌和脚底，导致皮肤中局部尿嘧啶浓度过高。尿嘧啶是分解代谢5-FU的酶的天然底物，可防止局部皮肤毒性的形成，使有毒物质从皮肤细胞中扩散并降低HFS的可能性。

图2显示了例2中治疗组(尿嘧啶乳膏组合物2)和安慰剂组(PTC，表1中的组合物1)中观察到的HFS最高等级。