[发明专利]胰液素微粒

说明书

本发明涉及芯部为包含预定量的胰液素、十六烷醇、泊洛沙姆407的微粒的药物组合物及其制造方法，以及水基包有肠溶衣的微粒的制造。此外，所得的口服剂型不包含残留丙酮。技术效果是芯部和包有肠溶衣的微粒分别实现了较高的稳定性，同时保持了包有肠溶衣的微粒的良好溶解性，这使得所要求保护的胰液素微粒可用于制备治疗消化系统紊乱的安全且无毒的药品。

技术领域

本发明涉及医药领域，并且涉及为包有肠溶包衣的微粒的口服剂型的基于胰液素(pancreatin)的酶制品。

最具体而言，本发明描述了一种药物组合物，其被制造为包括微粒芯部，该药物组合物具有药学有效量的胰液素、十六烷醇和泊洛沙姆407。

本发明涉及所述药物组合物的制造方法，以及基于药物组合物的用水基肠溶包衣包覆的微粒的制造。

通过根据本发明的方法获得包有肠溶包衣的微粒，并且该肠溶包衣微粒在儿童和成人的替代疗法中用作治疗由于胰酶活性下降而引起的外分泌(酶)胰腺功能不全的药品。胰酶活性下降是由于生产、分泌调节和胰酶递送的紊乱、或由于胰酶在肠道中的破坏增加而导致的，其中胰酶在肠道中的破坏增加由胃肠道的各种疾病引起，最常见于胰腺手术后、胃切除术后的囊性纤维化、慢性胰腺炎；胰腺癌；胃的部分切除(例如，Billroth II)。

背景技术

已知胰液素是各种具有生理活性的消化酶如脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶的混合物。胰脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶是治疗诸如胰腺外分泌功能不全的不同病理状况的活性消化酶补充剂。

消化酶为胰酶，并且是指存在于胰腺分泌物中的任何类型的酶，例如淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶、或它们的混合物、或者任何具有酶活性的胰腺提取物，例如胰液素。适合于本发明的应用的消化酶的种类可以至少包括脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶。

胰液素或消化酶通常被制成片剂、胶囊剂或颗粒剂的形式，其必须满足多种药品要求，其中存在以下要求，根据这些要求，片剂、胶囊剂或颗粒剂应当保护内部所含的酶在通过pH＝1.0的胃时以及在pH＝5.0或pH＝6的上肠时不降解，并且当其在进入pH＝6.0的小肠时溶解，从而以所需量释放活性酶并且用于患者是安全的、特别是无毒的。

在摄入过程中酶活性的维持以及在肠中的快速释放、特别是稳定性和溶解性是制品的重要特征。在许多研究中，发现例如颗粒、微粒或小丸是将酶递送至肠的最有效形式。

有许多已知的用于制造颗粒或小丸的方法，其包括以下步骤：制备可挤出的混合物，挤出小丸的芯部，干燥所得的小丸的芯部，施加肠溶包衣，以及干燥小丸。

例如，欧洲专利EP 0583726描述了具有65重量％至85重量％、特别是具有75重量％至80重量％的胰液素的包有肠溶包衣的胰液素小丸，该包有肠溶包衣的胰液素小丸的体积密度为0.6g/ml至0.85g/ml，并且主要包含胰液素、聚乙二醇4000和低粘度石蜡，相对于每100重量份的胰液素，包含：15重量份至50重量份(特别是20重量份至30重量份)的聚乙二醇4000和1.5重量份至5重量份(特别是2重量份至3重量份)的低粘度石蜡，其特征在于呈球形或椭球形，同时球体的直径或椭球的短轴为0.7mm至1.4mm、优选0.8mm至1.2mm，并且其特征在于，其中至少80％的胰液素微丸的粒度分布的特征在于椭球的短轴与椭球的长轴的比例范围为1:1至1:2。

这些酶制品的缺点在于，在成分组成中存在低粘度石蜡和矿物油、特别是凡士林，这至关重要，因为目前不推荐为孕妇或婴儿开矿物油处方。

专利RU 2440101C2描述了一种包含胰液素与肠溶包衣的口服剂型的药物组合物，其中肠溶包衣包含成膜剂、十六烷醇和作为增塑剂的乙酸三乙酯，以及至少一种抗粘剂。

最接近的现有技术是专利RU 2408364 C2，其描述了一种用于制造胰液素微丸的芯部的方法及其应用。此外，该专利描述了由成膜剂和增塑剂组成的胰液素微丸的肠溶包衣。