[发明专利]制备嘧啶并二氮杂环庚三烯衍生物的方法

说明书

一方面，本发明涉及制备式(XII)化合物或式(XI)化合物的方法，其中PG是保护基团，包括以下步骤：(i)用N‑甲基哌嗪处理式XIII化合物，其中PG是保护基团，以形成式XII化合物，其中所述式XII化合物是顺式和反式异构体的混合物的形式；(ii)将步骤(i)中形成的混合物与有机溶剂混合并加热由此形成的溶剂混合物；(iii)从步骤(ii)中形成的溶剂混合物中分离式XII化合物的反式异构体；和(iv)任选地用酸处理所述式XII化合物的反式异构体以形成式XI化合物；并分离所述式XI化合物。本发明的其他方面涉及使用上述方法和中间体制备嘧啶并二氮杂环庚三烯酮(pyrimido‑diazepinone)衍生物的方法。

本发明涉及制备嘧啶并二氮杂环庚三烯酮衍生物的方法，以及其中有用的中间体。

发明背景

Polo样激酶是丝氨酸苏氨酸激酶家族，是细胞周期进程和DNA损伤反应的关键调节因子(Petronczki等人,Curr Opin Cell Biol.2008Dec；20(6)：650-60)。PLK1经常在癌症中过度表达，其水平与侵袭性相关，并具有预测结果的预后价值(Kanaji等人.Oncology.2006；70(2)：126-33)。小分子PLK1抑制剂和PLK1反义/siRNA在体外和体内阻断癌细胞增殖(Spankuch等人,Oncogene,2007年8月23日；26(39)：5793-807)。PLK1抑制剂导致有丝分裂停滞和随后诱导细胞凋亡。由于PLK1在有丝分裂和细胞分裂中的核心作用，快速增殖的正常细胞也受到PLK1抑制剂的影响。因此，临床PLK1抑制剂显示出狭窄的治疗窗，并已被证明会引起显著的血液学毒性(Schoffski等人,Eur J Cancer,2012Jan；48(2)：179-86)。确定将延长治疗窗的患者/肿瘤选择标记和治疗方案对于成功开发这些药物至关重要。已经表明，突变体TP53可以作为对PLK1抑制剂敏感性的一种预测标志物(Degenhardt等人,Clin Cancer Res.2010Jan 15；16(2)：384-9)。

Cyclacel Limited名下的国际专利申请WO 2004/067000中描述了小分子苯并噻唑-3-氧化物PLK1抑制剂以及它们在治疗增殖性疾病中的用途。此外，一系列嘧啶并二氮杂环庚三烯酮分子也被证明可以有效和选择性地抑制PLK1(参见国际专利申请WO 2009/040556；Cyclacel Limited)，在体外和体内都显示出强大的抗增殖活性。

化合物I，也称为4-((9'-环戊基-5'-甲基-6'-氧代-5',6',8',9'-四氢螺-[环丙烷-1,7'-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂环庚三烯]-2'-基)氨基)-3-甲氧基-N-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)苯甲酰胺或4-(9'-环戊基-5'-甲基-6'-氧代-5',6',8',9'-四氢螺[环丙烷-1,7'-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂环庚三烯]-2'-基氨基)-N((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺，在WO 2009/040556中首次公开，并具有如下所示的结构：

研究表明化合物I是polo样激酶1(PLK1)的有效抑制剂，从而使其在治疗上可用于治疗一系列增殖性疾病(包括但不限于癌症、白血病、淋巴瘤、肾小球肾炎、类风湿性关节炎和牛皮癣)、免疫介导的疾病和炎症性疾病、自身免疫和自身免疫介导的疾病、肾脏疾病和病毒性疾病。

WO 2009/040556公开了化合物I可以通过在DIPEA和TBTU存在下使式(II)化合物与4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己胺在DMF中反应来制备，然后通过制备型RP-HPLC-MS分离反式异构体以生成18％产率的所需的产品：

WO 2009/040556公开了顺式/反式异构体混合物形式的4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己胺可以通过在乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠存在下用N-甲基哌嗪处理N-苄氧基羰基-4-氨基环己酮，然后氢化来制备。