[发明专利]制备嘧啶并二氮杂环庚三烯衍生物的方法

权利要求书

1.制备式(XII)化合物或式(XI)化合物的方法，其中PG是保护基团，包括以下步骤：

(i)用N-甲基哌嗪处理式XIII化合物，其中PG是保护基团，以形成式XII化合物，其中所述式XII化合物是顺式和反式异构体的混合物的形式；

(ii)将步骤(i)中形成的混合物与有机溶剂混合并加热由此形成的溶剂混合物；

(iii)从步骤(ii)中形成的溶剂混合物中分离式XII化合物的反式异构体；和

(iv)任选地用酸处理所述式XII化合物的反式异构体以形成式XI化合物；并分离所述式XI化合物。

2.根据权利要求1的方法，其中PG选自乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)和二苄基(Bn₂)。

3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中该保护基团PG是乙酰基。

4.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中该保护基团PG是叔丁氧基羰基(BOC)。

5.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中该保护基团PG是二苄基(Bn₂)。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(i)包括以下步骤：

(a)形成包含式XIII化合物、N-甲基哌嗪、溶剂和酸的混合物，并加热所述混合物；

(b)冷却步骤(a)中获得的混合物，并用溶剂稀释；和

(d)用还原剂处理步骤(b)中获得的混合物；和

(e)将式XII化合物分离为顺式和反式异构体的混合物。

7.根据权利要求6的方法，其中步骤(d)中的还原剂是NaBH₄。

8.根据权利要求6的方法，其中步骤(d)中的还原剂是LiBH₄。

9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中步骤(i)(a)中的溶剂为甲苯，并且所述酸为选自苯磺酸、对-甲苯磺酸和甲磺酸的磺酸，更优选为甲磺酸。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的有机溶剂为乙腈。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(ii)包括加热该溶剂混合物。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(iii)包括冷却该混合物以使式XII化合物从溶液中沉淀出来，过滤如此形成的沉淀物，并任选地洗涤和/或干燥该沉淀物。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(iii)包括将混合物冷却至0至约15℃，更优选约5至约10℃的温度。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(iii)中获得的式XII化合物基本上不含顺式异构体。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括用酸处理所述式XII化合物以形成式XI化合物的步骤。

16.根据权利要求15的方法，其包括用浓HCl处理式XII化合物。

17.制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：

(I)通过权利要求1至16中任一项所述的方法制备式XI化合物；

(II)使所述式XI化合物与式II化合物接触以形成式I化合物；

(III)分离式I化合物；和

(IV)任选地将所述式I化合物转化为其药学上可接受的盐形式。