[发明专利]嘧啶并二氮杂环庚三烯衍生物的结晶形式

说明书

本发明涉及表现出优异抗肿瘤活性的嘧啶并‑二氮杂环庚三烯衍生物的新结晶形式。本发明还涉及含有所述结晶形式作为活性成分的药物组合物，及其在预防或治疗疾病中的用途。本发明还涉及制备所述结晶形式的方法。

本发明涉及嘧啶并二氮杂环庚三烯衍生物的结晶形式。本发明还涉及含有所述结晶形式作为活性成分的药物组合物，及其在预防或治疗疾病中的用途。本发明还涉及制备所述结晶形式的方法。

发明背景

Polo样激酶是丝氨酸苏氨酸激酶家族，是细胞周期进程和DNA损伤反应的关键调节因子(Petronczki等人,Curr Opin Cell Biol.2008Dec；20(6)：650-60)。PLK1经常在癌症中过度表达，其水平与侵袭性相关，并具有预测结果的预后价值(Kanaji等人.Oncology.2006；70(2)：126-33)。小分子PLK1抑制剂和PLK1反义/siRNA在体外和体内阻断癌细胞增殖(Spankuch等人,Oncogene,2007年8月23日；26(39)：5793-807)。PLK1抑制剂导致有丝分裂停滞和随后诱导细胞凋亡。由于PLK1在有丝分裂和细胞分裂中的核心作用，快速增殖的正常细胞也受到PLK1抑制剂的影响。因此，临床PLK1抑制剂显示出狭窄的治疗窗，并已被证明会引起显著的血液学毒性(Schoffski等人,Eur J Cancer,2012Jan；48(2)：179-86)。确定将延长治疗窗的患者/肿瘤选择标记和治疗方案对于成功开发这些药物至关重要。已经表明，突变的TP53可以作为对PLK1抑制剂敏感性的一种预测标志物(Degenhardt等人,Clin Cancer Res.2010Jan 15；16(2)：384-9)。

Cyclacel Limited名下的国际专利申请WO 2004/067000中描述了小分子苯并噻唑-3-氧化物PLK1抑制剂以及它们在治疗增殖性疾病中的用途。此外，一系列嘧啶并二氮杂酮分子也被证明可以有效和选择性地抑制PLK1(参见国际专利申请WO 2009/040556；Cyclacel Limited)，在体外和体内都显示出强大的抗增殖活性。

化合物I，也称为4-((9'-环戊基-5'-甲基-6'-氧代-5',6',8',9'-四氢螺-[环丙烷-1,7'-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂环庚三烯]-2'-基)氨基)-3-甲氧基-N-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)苯甲酰胺或4-(9'-环戊基-5'-甲基-6'-氧代-5',6',8',9'-四氢螺[环丙烷-1,7'-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂环庚三烯]-2'-基氨基)-N((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺，在WO 2009/040556中首次公开，并具有如下所示的结构：

研究表明化合物I是polo样激酶1(PLK1)的有效抑制剂，从而使其在治疗上可用于治疗一系列增殖性疾病(包括但不限于癌症、白血病、淋巴瘤、肾小球肾炎、类风湿性关节炎和牛皮癣)、免疫介导的疾病和炎症性疾病、自身免疫和自身免疫介导的疾病、肾脏疾病和病毒性疾病。

活性药物成分的不同固态形式(包括溶剂化形式)可能具有不同的性质。不同固态形式和溶剂化物性质的这种变化可以为改进制剂提供基础，例如，通过促进更好的加工或处理特性、改进溶出曲线或改进稳定性(多晶型物以及化学稳定性)和保质期。不同固态形式性质的这些变化也可以改进最终剂型，例如，如果它们有助于提高生物利用度。活性药物成分的不同固态形式和溶剂化物也可能产生多种多晶型物或结晶形式，这反过来可提供额外的机会来使用固体活性药物成分的性质和特征的变化来提供改进的产品。活性药物成分的不同固态形式和溶剂化物也可能产生多种多晶型物或结晶形式，这反过来又提供了额外的机会来使用固体活性药物成分的性质和特征的变化来提供改进的产品。