[发明专利]6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的稳定的多晶型物及其用途

说明书

本发明涉及式(I)的6‑氟‑9‑甲基‑9H‑β‑咔啉的稳定的结晶多晶型物，用于制备所述6‑氟‑9‑甲基‑9H‑β‑咔啉的结晶多晶型物的方法和包含所述6‑氟‑9‑甲基‑9H‑β‑咔啉的结晶多晶型物的药物组合物。此外，本发明涉及所述稳定的结晶多晶型物和包含所述稳定的结晶多晶型物的药物组合物在治疗和/或预防听力损伤、眩晕或前庭障碍中的用途。

说明

本发明涉及式(I)的6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的稳定的结晶多晶型物，用于制备所述6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物的方法和包含所述6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉的结晶多晶型物的药物组合物。本发明还涉及所述稳定的结晶多晶型物和包含所述稳定的结晶多晶型物的药物组合物在治疗和/或预防听力损伤、眩晕或前庭障碍中的用途。

发明背景

多晶现象是化学物质以一种以上不同晶形存在的能力，这些晶形在晶格中具有不同的分子排列。尽管同一物种的多晶型物在化学上是相同的，但每种多晶型物都有其独特的化学，机械，热和物理特性的组合。不同晶形的物理化学性质的差异使得多晶现象成为制药公司潜在的重要问题(Erdemir等人；Curr.Opin.Drug Discov.Dev.2007，746-755)。产品性能和开发中遇到的困难和不一致可归因于多晶现象，且制药行业内普遍认为多晶现象是开发新候选药物时要考虑的关键方面。活性药物成分(API)经常以固态递送给患者，因为固体形式提供方便，物理和化学稳定性，易于产品处理和低制造成本。由于每种固体形式均显示出独特的理化特性，因此了解和控制API的固态特性在药物开发过程中极为重要。在结晶阶段无意中产生错误的多晶型物可能导致药物剂型在给定施用形式的指定剂量下无效或有可能变得有毒性。由于这些原因，因此监管机构要求制药公司控制结晶过程，以便连续生产期望的多晶型物，并鼓励将过程分析技术应用于结晶过程开发。

从溶液中重结晶可以被看作是一种自组装过程，其中溶于过饱和溶剂或溶剂混合物中的随机组织化的分子聚集在一起，形成具有周期性重复模式的有序三维分子阵列。结晶对于自然界中发生的许多过程和各种材料的制造过程都至关重要。结晶产品的质量通常由四个主要标准来判断：晶体尺寸，-纯度，-形态和晶体结构。在许多应用中，晶体形态的控制是必不可少的，因为粒子习性会对结晶后过程产生巨大影响。对于API的开发，生产特定的多晶型物以确保药物物质在最终剂型中的生物利用度和稳定性至关重要。

德国专利申请(DE102007009264A1)公开了9-烷基-β-咔啉，原因是它们的神经保护性效果能够用于治疗和/或预防运动障碍和/或神经学疾病比如例如阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。

US专利申请US2004/038970A1公开了3-取代的2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉作为活性剂在治疗各种医学适应证包括耳鸣中的用途。然而，该组β-咔啉的取代模式在结构上显著不同于6-氟-9-甲基-β-咔啉的取代模式。

国际专利申请(WO2011/079841)公开了β-咔啉，优选9-烷基-β-咔啉，其制备方法和包含所述β-咔啉的药物组合物。此外，该PCT申请涉及所述β-咔啉在预防和治疗听力减退，耳鸣，声震，眩晕和平衡障碍中的用途。

国际专利申请(WO2015/044434A2)公开了氟-9-甲基-β-咔啉，包括6-氟-9-甲基-9H-β-咔啉，其制备方法和包含氟-9-甲基-β-咔啉的药物组合物。此外，该PCT申请公开了氟-9-甲基-β-咔啉在治疗急性和慢性耳疾病和听力损伤、眩晕和平衡障碍中的医疗用途。

然而，国际专利申请(WO2015/044434A2)公开了6-氟-9-甲基-β-咔啉，但未描述其任何结晶或多晶型物。

本发明的目的在于提供6-氟-9-甲基-β-咔啉的稳定的结晶多晶型物，尤其是作为用于制备药物组合物的活性成分，并且提供包含所述6-氟-9-甲基-β-咔啉的稳定的结晶多晶型物的这类稳定的药物组合物，以及用于制备所述稳定的多晶型物的方法。