[发明专利]用于靶向线粒体和根除癌症干细胞的碳菁化合物

说明书

某些碳菁(carbocyanine)化合物靶向线粒体，且可用于根除癌症干细胞(CSC)。例如，MitoTracker Deep Red(MTDR)是一种无毒、碳菁基远红外荧光探针，通常用于对活细胞中的线粒体进行化学标记和可视化。MTDR抑制MCF7细胞、MDA‑MB‑231细胞和MDA‑MB‑468细胞的3D乳腺球形成，IC‑50为50nM至100nM。此外，在500nM的水平，MTDR在测试的所有三种乳腺癌细胞系中几乎完全抑制了线粒体耗氧率和ATP产生。纳摩尔浓度的MTDR可用于通过选择性干扰线粒体代谢特异性靶向和根除CSC。描述了具有抗CSC活性的其他碳菁化合物。

相关申请

本申请要求2019年6月26日提交的美国临时专利申请62/866,875的权益，且该申请通过引用整体并入本文。

领域

本公开涉及治疗性碳菁化合物以及此类化合物用于抑制线粒体功能、靶向和根除癌症干细胞(CSC)以及治疗癌症的用途。

背景

研究人员一直在努力开发新的抗癌疗法。传统的癌症疗法(例如辐射、烷化剂如环磷酰胺和抗代谢物如5-氟尿嘧啶)试图通过干扰参与细胞生长和DNA复制的细胞机制来选择性地检测和根除快速生长的癌细胞。其他癌症疗法使用了选择性结合快速生长的癌细胞上的突变肿瘤抗原的免疫疗法(例如单克隆抗体)。不幸的是，这些治疗后，肿瘤经常在相同或不同部位复发，这表明并非所有癌细胞都已被根除。复发可能是由于化疗剂量不足和/或出现对治疗具有抗性的癌症克隆所致。因此，需要新的癌症治疗策略。

突变分析的进步允许对癌症发展过程中发生的基因突变进行深入研究。尽管了解了基因组概况(genomic landscape)，但现代肿瘤学仍难以鉴别跨癌症亚型的主要驱动突变。严酷的现实似乎是，每个患者的肿瘤都是独特的，且单一肿瘤可能含有多种不同的细胞克隆。既然如此，需要一种强调不同癌症类型之间的共性的新方法。靶向肿瘤细胞和正常细胞之间的代谢差异有望成为新的癌症治疗策略。对来自人类乳腺癌样品的转录谱数据的分析揭示超过95个与线粒体生物发生和/或线粒体翻译相关的mRNA转录物升高。此外，95个上调的mRNA中有超过35个编码线粒体核糖体蛋白(MRP)。对人类乳腺癌干细胞的蛋白质组学分析同样揭示了几种线粒体糖体蛋白以及与线粒体生物发生相关的其他蛋白的明显过表达。

线粒体是极为活跃的细胞器，它们不断分裂、伸长并相互连接而形成管状网络或碎片化颗粒，以满足细胞的需要并适应细胞微环境。线粒体融合和分裂的平衡决定了线粒体的形态、丰度、功能和空间分布，因此影响了大量依赖线粒体的重要生物过程，如ATP产生、线粒体自噬、凋亡和钙稳态。反过来，线粒体动力学可以通过线粒体代谢、呼吸和氧化应激来调节。因此，分裂和融合活动的失衡对包括癌症在内的几种病理状况产生不利影响并不足为奇。癌细胞经常表现出线粒体碎片化，而分裂增强或融合减少通常与癌症有关，但是仍需要对线粒体动力学如何影响肿瘤发生的机制进行全面了解。

完整和增强的代谢功能对于支持癌细胞增加的生物能量和生物合成需求是必要的，特别是当它们朝着肿瘤生长和转移扩散时。毫不奇怪的是，线粒体依赖性代谢途径通过从数个燃料来源提取能量为癌细胞提供必不可少的生化平台。

癌症干细胞样细胞(Cancer stem-like cell,CSC)是肿瘤细胞中与正常成体干细胞和胚胎干细胞共有特征性特征的相对较小的亚群。因此，CSC被认为是肿瘤再生和生物体全身性扩散的“主要生物学原因”，导致肿瘤复发和远处转移的临床特征，最终导致接受化疗和放疗的癌症患者的治疗失败和过早死亡。有证据表明，CSC也在肿瘤起始中起作用，因为在临床前动物模型中，分离的CSC在实验上表现为肿瘤起始细胞(tumor-initiatingcell,TIC)。由于全世界全部癌症患者的约90％过早死于转移性疾病，因此开发有效靶向和根除CSC的新疗法迫在眉睫且在临床需要未得到满足。大多数常规疗法不靶向CSC，并且通常会增加CSC在原发肿瘤和远处部位的出现。