[发明专利]止血粉末

说明书

本发明涉及止血粉末，其包含至少10wt.％的颗粒附聚物，所述颗粒附聚物具有1μm至500μm的直径并且包含：·亲电聚噁唑啉颗粒，其含有携带至少3个反应性亲电基团的亲电聚噁唑啉，所述反应性亲电基团能够在形成共价键的情况下与血液中的胺基团反应；以及·亲核聚合物颗粒，其含有携带至少3个反应性亲核基团的水溶性亲核聚合物，所述反应性亲核基团能够在水的存在下在所述亲电聚噁唑啉与所述亲核聚合物之间形成共价键的情况下与所述亲电聚噁唑啉的所述反应性亲电基团反应。当应用于出血部位时，本发明的所述止血粉末变成凝胶，同时与存在于血液中和周围组织上的蛋白质结合。

技术领域

本发明涉及止血粉末，其包含至少10wt.％的颗粒附聚物，所述颗粒附聚物包含：

·亲电聚噁唑啉颗粒，其含有携带至少3个反应性亲电基团的亲电聚噁唑啉，所述反应性亲电基团能够在形成共价键的情况下与血液中的胺基团反应；以及

·亲核聚合物颗粒，其含有携带至少3个反应性亲核基团的亲核聚合物，所述反应性亲核基团能够在水的存在下在所述亲电聚噁唑啉与所述亲核聚合物之间形成共价键的情况下与所述亲电聚噁唑啉的所述反应性亲电基团反应。

当将本发明的止血粉末应用至出血部位时，颗粒附聚物迅速形成凝胶，同时与血液和周围组织中存在的蛋白质结合，从而加速止血。

发明背景

止血是严格调控的过程，其在发生对组织损伤的血栓反应的同时维持通过脉管系统的血流。维持止血需要血管壁、血小板以及凝血和纤维蛋白溶解系统的复杂相互作用。止血的两个主要阶段是：初级(即，细胞阶段)和次级(即，体液阶段)。

初级止血在内皮破坏后立即开始，其特征在于血管收缩，血小板粘附和形成软附聚栓塞。在损伤发生后，存在血管平滑肌的暂时局部收缩和血流减慢，促进血小板粘附和活化。在受伤的20秒内，循环的von Willebrand因子附着于损伤部位的内皮下，并粘附至血小板表面上的糖蛋白。当血小板粘附至损伤表面时，它们通过与结合循环纤维蛋白原的暴露胶原的受体接触而被活化。形成附聚的血小板和纤维蛋白原的软栓塞。该止血阶段是短暂的，并且软栓塞可以容易地从损伤表面断裂。

软血小板栓塞在次级止血期间被稳定以形成凝块。血管收缩和由此产生的血流减少通过血小板分泌的5-羟色胺、前列腺素和血栓素维持，同时启动凝血级联。凝血级联是一系列涉及几种血浆蛋白、钙离子和血小板的依赖性反应，其导致纤维蛋白原转化成纤维蛋白。凝血因子由肝脏产生，并以非活性形式循环，直到启动凝血级联。然后通过一系列连续和依赖的凝血因子活化反应启动和完成级联的每个步骤。在最后的步骤中，凝血酶将可溶性血浆蛋白纤维蛋白原转化为不溶性蛋白纤维蛋白，同时将XIII因子转化为XIIIa因子。这种因子转化使纤维蛋白稳定并导致纤维蛋白单体的交联，产生稳定的凝块。

在手术期间，保持出血与凝血之间的微妙平衡是重要的，使得血液继续流向手术部位的组织而不会过度失血，以优化手术的成功和患者的预后。在手术期间，从弥漫性小毛细血管或小静脉中持续出血可能使手术视野模糊，延长操作时间，增加生理并发症的风险，并使患者暴露于与输血相关的风险。

外科医生具有一系列控制出血的选择，包括机械和热技术和设备以及药物疗法和局部药剂。

最早的局部止血剂之一是纱布海绵形式的棉制品。尽管这种材料通过物理吸附来聚集血液和凝血产物，但它们不被身体吸收，并且在移除时，凝块可能被清除，导致进一步的出血。自此开发了可吸收的局部止血剂，并且当常规止血方法无效或不实用时提供了有用的辅助治疗。局部止血剂可直接应用于出血部位，并且可以防止持续不能缓解的出血。使用局部药剂的止血也可以避免全身止血药物的副作用，例如“不希望的”血凝块。此外，在失血量不可预见的手术程序中，局部止血剂可以在失血较少时少量使用，而在严重出血时大量使用。