[发明专利]大规模制备2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸盐和制备2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺乙酸盐的方法和中间体

说明书

本发明的实施方案提供了大规模制备2,4,6‑三氟‑N‑[6‑(1‑甲基哌啶‑4‑羰基)‑2‑吡啶基]苯甲酰胺半琥珀酸盐的方法和中间体，以及通过这些方法制备的制剂和产品形式。本发明的实施方案进一步提供了拉司米地坦乙酸盐(2,4,6‑三氟‑N‑[6‑(1‑甲基哌啶‑4‑羰基)‑2‑吡啶基]苯甲酰胺乙酸盐)和/或其药物组合物的制备，和/或拉司米地坦乙酸盐及其制剂在皮下药物递送中的用途。

本发明的实施方案涉及药物化学和合成有机化学领域，并提供了大规模合成2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸盐(5-HT1F受体激动剂)的方法和中间体，以及通过这些方法制备的制剂和产品形式，并涉及2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺乙酸盐的制备及其用于肠胃外制剂和治疗偏头痛的用途。

拉司米地坦(Lasmiditan)是选择性和高效的5-HT_1F受体激动剂，现在作为50mg或100mg片剂在美国被批准，用于紧急按需治疗偏头痛(参见，例如Rubio-Beltrán等人,Pharmacol Ther 2018；186:88-97，和Lasmiditan for the Treatment of Migraine,Capi,M等人,Expert Opinion Investigational Drugs,(2017),第26卷,第2期,227-234)。拉司米地坦(COL 144，LY 573144，CAS登记号439239-90-4)在化学上可以描述为2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺。美国专利7,423,050和美国公开20080300407描述了具有以下结构式的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺的半琥珀酸盐:

制备拉司米地坦和盐及其某些多晶型形式、制剂和剂型的方法是本领域技术人员已知的，并且描述于例如WO 2003/084949、WO 2011/123654和WO 2018/106657中。

如本文所用，拉司米地坦的有用形式包括其药学上可接受的盐，包括但不限于2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺单盐酸盐,和2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸盐。制备2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺的半琥珀酸盐的合成路线已经如以下流程A中所示在先前已公开。从市售哌啶4-甲酸开始，通过下面流程A中描述的路线，在所有9个步骤中，拉司米地的总收率为约10-46％。改进拉司米地坦的合成可以提供大量和多样的益处，特别是对于大规模生产。

流程A

合成化学工艺路线可以重新设计或修改，目的是实现各种优点，包括例如：提高收率，获得结晶产物，降低杂质分布，利用可商购的中间体，使所需的合成步骤的数量最小化，降低所需的输入量和/或产生的副产物，或这些改进的任何有用组合，以实现重要的现实结果，包括降低成本，提供资源密集较少的方法，和促进有效生产。需要改进的制备拉司米地坦的方法，其可以实现一个或多个这些目的，特别是对于大规模合成。

此外，偏头痛是急诊室中最常见的表现症状之一。当对由于恶心和/或呕吐而难以施用片剂的患者使用拉司米地坦时，目前在急诊室环境中缓解头痛的方法可能需要依赖于制备约1mg/ml拉司米地坦的稀释制剂，其在延长的时间内例如约20-60分钟内静脉内递送。在临床研究中，拉司米地坦以约1-60mg的剂量静脉内递送，该剂量在20分钟内以60ml输注递送(参见美国专利申请公开号2010/0256187)。对于不能施用片剂的患者，用拉司米地坦安全有效地治疗偏头痛将通过高浓度的肠胃外剂型的可获得性来成为可能。本公开还解决了这种需要。

发明概述