[发明专利]大规模制备2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸盐和制备2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺乙酸盐的方法和中间体

权利要求书

1.制备下式化合物的方法:

包括以下步骤：

i.)在还原胺化条件下处理哌啶-4-甲酸，所述还原胺化条件包括在水中的甲醛和甲酸，随后用HCl水溶液处理，接着水蒸馏以及加入乙腈，重复稀释/蒸馏直到通过Karl-Fischer分析水含量不超过0.2％，得到固体1-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐；

ii.)用氯化剂如亚硫酰氯在氯苯中处理1-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐，得到1-甲基哌啶-4-甲酰氯；

iii.)用N,N-二乙胺在含有三乙胺的氯苯中处理1-甲基哌啶-4-甲酰氯，随后碱洗，随后用在异丙醇中的HCl水溶液处理，得到固体N,N-二乙基-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺水合物盐酸盐；

iv.)在非极性溶剂如甲基叔丁基醚中，用无机碱如NaOH水溶液处理N,N-二乙基-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺水合盐酸盐，随后水洗、相分离，并蒸馏有机溶剂，直至通过KarlFischer分析测得水含量不超过0.1重量％，得到N,N-二乙基-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺；

v.)随后在非极性有机溶剂如甲基叔丁基醚中用(6-溴-2-吡啶基)锂处理N,N-二乙基-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺，随后用水和合适的有机溶剂如正丁醇萃取所得混合物，相分离，并重复蒸馏有机溶剂直到通过Karl-Fischer分析水含量不超过0.2重量％，得到(6-溴-2-吡啶基)-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮；

vi.)用HBr水溶液处理(6-溴-2-吡啶基)-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮，随后用正丁醇萃取，然后重复蒸馏有机溶剂，直到通过Karl-Fischer分析水含量不超过0.3％，得到固体(6-溴-2-吡啶基)-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮氢溴酸盐；

vii.)在Cu₂O催化剂的存在下，在约80℃，用NH₃在乙二醇中的溶液处理(6-溴-2-吡啶基-1-甲基-4-哌啶基)甲酮氢溴酸盐约2小时，随后用水、饱和NaCl水溶液和20％NaOH水溶液洗涤，随后用非极性非质子溶剂如甲基叔丁基醚提取，相分离，并用5重量％碳处理有机相；

viii.)过滤上述混合物，用合适的极性醇溶剂如异丙醇稀释，重复蒸馏有机溶剂直到通过Karl-Fischer分析水含量不超过0.2％，随后用异丙醇、水和20重量％HCl处理得到的残余物，其中得到的浆液的水浓度至少为2％，过滤得到的浆液，在40℃真空干燥16-24小时，得到固体(6-氨基-2-吡啶基)-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮二水合物二盐酸盐；

ix.)在氯苯中用6重量/重量％NaOH水溶液在约54℃处理(6-氨基-2-吡啶基)-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮二水合物二盐酸盐约30分钟，随后相分离，并真空蒸馏水溶液，得到(6-氨基-2-吡啶基)-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮；

x.)随后在约100℃，在氯苯中用2,4,6-三氟苯甲酰氯处理(6-氨基-2-吡啶基)-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮约4小时，随后冷却，加入乙腈并将所得浆液加热至80℃约1小时，随后通过过滤收集所得固体，得到固体2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺盐酸盐；

xi.)在甲基叔丁基醚中用饱和的Na₂CO₃水溶液处理2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺盐酸盐；

xii.)用SiO₂处理上述步骤xi的混合物，随后过滤，用碳处理，过滤，以及蒸发，用乙醇稀释，并蒸馏直到通过Karl-Fischer分析水含量不超过1％，得到2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺；

xiii.)在约55℃将在乙醇中的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺用0.5当量琥珀酸的乙醇溶液处理，在室温不少于3小时，随后通过滤收集固体，得到固体2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺半琥珀酸盐。