[发明专利]P2X7R拮抗剂

说明书

一种具有式I的化合物：R1为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷氨基、环烷基、环烷氨基、杂环基、芳基、杂芳基、‑NR₇R₈、‑CO‑R₁₀或‑NH‑CO‑R₁₀；L为键、杂环二价基团、杂芳族二价基团或芳族二价基团；M为键、烷基、芳基、杂环二价基团、杂芳族二价基团或芳族二价基团；X为键、‑O‑、‑S‑、‑SO₂‑、‑CO‑、‑NR₉‑、‑(CH₂)m‑或杂环二价基团，m为1、2、3、4、5或6；Y为键、‑NH‑、杂环二价基团、杂芳族二价基团、二价苄基或芳族二价基团；并且Z为氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、杂芳基、‑NR₇R₈、‑CO‑R₁₀或‑NH‑CO‑R₁₀；R₇、R₈和R₉独立地为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷氨基、环烷基、环烷氨基、杂环基或杂芳基；并且R₁₀为‑O‑叔丁基、‑CH₂CH₂‑苯基、氢、羟基、卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷氨基、环烷基、环烷氨基、杂环基或杂芳基。

本申请要求2019年7月1日提交的美国临时申请号62/869,040的优先权，该临时申请出于如同完全阐述于本文中的所有目的以引用方式并入。

技术领域

本发明涉及医药化学，具体而言，嘌呤能受体P2X7(P2X7R)拮抗剂和其在药物和诊断中的用途。

背景技术

P2X7R是配体门控离子通道的一个成员并且在多种细胞类型中表达。它在发育和正常生理活性中起关键作用。相比于其他P2X受体，P2X7R在各种病理状态下展示最突出的作用，因为它是炎症和免疫过程中的一个关键因素。它在外周的巨噬细胞和单核细胞中的表达且尤其是它在神经系统的神经胶质细胞(小神经胶质细胞、星形细胞、少突细胞和施万(Schwann)细胞)中的表达使其成为神经变性疾病和其他神经病理状态的治疗靶点。P2X7R也在抗原呈递细胞、角化细胞、唾液腺泡细胞、肝细胞、红细胞、红白血病细胞、单核细胞、成纤维细胞、骨髓细胞、神经元和肾小球膜细胞中表达。在脑中，P2X7R高表达区域被发现于嗅前核、大脑皮质、梨状皮质、外侧中隔核、海马锥体细胞层(CA1、CA3和CA4)、脑桥核、外侧楔束核和前庭内侧核中。也在三叉神经运动核、面神经核、舌下核的运动神经元以及脊髓前角中观察到P2X7R信使RNA杂交信号。研究已表明P2X7R充当清除剂受体，通过在不存在胞外三磷酸腺苷(ATP)的情况下使凋亡的尸体和外来碎屑直接结合至其胞外域而促进吞噬作用。P2X7R不同于其他P2X受体，因为需要高浓度ATP来激活它，这与P2X7R参与各种病理状态一致。在被激动剂激活后，由P2X7R形成的离子通道初始仅可透过小的离子，但在持续存在激动剂时缓慢移动至可透过小分子和大分子两者的状态。P2X7R通道延长的大孔开口导致诸如IL-1β、IL-6、IL-18的促炎症细胞因子、趋化因子CCL2和/或肿瘤坏死因子TNFα释放，这促进了炎症并且可能调控另外的事件从而导致细胞恶化或甚至死亡。抑制P2X7R可提供抗炎治疗的新颖观点。