[发明专利]晚期糖基化终产物受体RNA的调节剂和调节

说明书

提供了一种经分离或纯化的AON，其用于修饰晚期糖基化终产物受体(RAGE)中的前体mRNA剪接以调节RAGE基因转录物或其部分的剪接。

技术领域

本发明涉及使用剪接转换反义寡核苷酸(AON)调节编码晚期糖基化终产物受体(RAGE)或其部分的前体mRNA的选择性剪接以修饰RAGE同种型的表达和/或活性的方法，以及使用所述调节剂治疗RAGE相关病症的方法。

背景技术

晚期糖基化终产物受体(RAGE)是属于免疫球蛋白(Ig)超家族的一种多价I 型跨膜糖蛋白。人RAGE(Ager)基因位于第6号染色体的主要组织相容性复合物III 类区域内。它包含11个外显子和10个内含子，以及调控其转录的5'侧翼区。转录的 RAGE mRNA为～1.4kb，具有短的3'UTR。

50-55kDa糖基化RAGE蛋白在有限范围的细胞(例如血管内皮细胞、I型肺细胞、白细胞)中组成型表达，但是损伤、应激、缺氧或炎症后在大多数细胞类型和组织中可诱导RAGE表达，为促炎和促增殖信号传导提供通道。因此，RAGE表达在炎性和代谢病症中上调，这些病症包括但不限于神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、糖尿病、自身免疫和缺血性损伤，其中RAGE也与这些疾病的发展和进展有牵连。

RAGE与一系列脑部病症有牵连，这些病症包括阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)；肌萎缩性侧索硬化；亨廷顿病(Huntington's disease)；克-雅病 (Creutzfeld-Jakob's disease)；神经退行性病状，诸如糖尿病性神经病、家族性淀粉样多神经病、夏科氏神经性关节病(Charcot neuroarthropathy)和血管炎性神经病；神经性疼痛；胶质瘤发展和进展；缺血性脑损伤/中风，和多发性硬化。

RAGE与肿瘤生物学的许多方面有牵连，这些方面包括肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭。许多癌症表达较高水平的RAGE(示例性实例有乳腺癌、结肠癌、肾癌和胃癌)。肺癌是例外，在肺癌中，由于随着肺细胞分化和恶性变高发生RAGE损失，RAGE 表达降低。

在C6神经胶质瘤细胞中，肿瘤体积在包含RAGE被阻断的细胞的肿瘤中显著减小。相反，过表达野生型RAGE的肿瘤快速生长并非常有效地侵袭周围组织。期望具有阻断RAGE信号传导的治疗剂作为许多常见癌症的癌症治疗，这些常见癌症诸如：神经胶质瘤/多形性成神经管细胞瘤；胰腺癌；黑素瘤；前列腺癌；乳腺癌；肝癌/肝细胞瘤；和结肠癌。

在健康状况下，肺部的RAGE表达是所有组织中最高的。然而，肺部中的RAGE 表达通常仅见于I型肺细胞。肺部中其他细胞和其他位点处RAGE信号传导的上调与一系列肺病(lung disorder)存有牵连，这些肺病包括：慢性阻塞性肺病(COPD)/ 肺气肿；哮喘；吸烟/污染引起的损伤；急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征；和肺纤维化。

RAGE也关键性地参与了多种炎性病状，诸如炎性关节炎；骨关节炎；视网膜疾病；动脉粥样硬化；血管钙化；缺血性心脏病/心脏重塑/纤维化；心力衰竭；糖尿病性和非糖尿病性肾病；炎症性肠病；先兆子痫；多囊卵巢综合征；肝脂肪变性、纤维化、缺血性和非缺血性肝损伤；肌营养不良；脊髓损伤；皮肤炎症和衰老；和角膜炎。

人RAGE由免疫球蛋白样胞外域、单个跨膜结构域和短(42个氨基酸)胞质尾组成。RAGE的胞外域(也称为细胞外结构域)包括三个免疫球蛋白样区域：N端V 型结构域，其后是两个C型结构域(称为C和C'或替代性地称为C1和C2)。

晚期糖基化终产物(AGE)和非AGE配体与RAGE的胞外域的结合会激活与炎症、损伤及细胞增殖和分化有牵连的细胞内信号转导级联。RAGE激活还触发正反馈回路，其中RAGE配体-受体相互作用经由NFκB激活而增加RAGE的表达，从而增强后续RAGE诱导的细胞激活。事实上，发明人知道的强烈下调RAGE表达的唯一手段是减少RAGE的激活。这种情形与其他受体不同，其中增加配体水平会降低受体的表达。