[发明专利]蛋白质聚集疾病的治疗

说明书

用于治疗蛋白质聚集疾病的组合物、方法和系统，所述蛋白质聚集疾病包括但不限于阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、路易体痴呆(DLB)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS，其由上运动神经元和下运动神经元的变性引起并影响随意肌系统)、进行性核上性麻痹(PSP)、2型糖尿病和多系统萎缩(MSA)。

本发明涉及用于治疗蛋白质聚集疾病的组合物、方法和系统。

更具体地，本发明涉及用于治疗蛋白质聚集疾病的组合物、方法和系统，所述蛋白质聚集疾病包括但不限于阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、路易体痴呆(DLB)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS，其由上运动神经元和下运动神经元的变性引起并影响随意肌系统)、进行性核上性麻痹(PSP)、2型糖尿病和多系统萎缩(MSA)。

在诸如痴呆或帕金森病的神经退行性疾病领域，特别需要提供治疗。术语“痴呆”涵盖一大类具有不同原因和重叠症状的神经退行性病症，其中阿尔茨海默病占人类病例的62％。每种病症受益于临床医生、家庭和护理人员的定制管理和治疗，但精确的诊断和分类是困难的，并且通常基于主观观察。退行性疾病还可以包括全身性神经形式；一个实例是肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，其由上运动神经元和下运动神经元的退化引起。

已知在诸如阿尔茨海默病的神经退行性疾病的发展过程中，在脑中形成几种不同类型的蛋白质的聚集体，并且它们可能参与该疾病的发病机理。通过诸如在活体受试者中成像或通过尸体解剖组织学的技术来检测脑中由聚集蛋白组成的斑块或缠结被认为是对特定神经疾病存在的证实。据推测，蛋白质聚集的早期阶段的检测将允许在不可逆的神经损伤发生之前进行干预。脑脊液(CSF)中的脑源性蛋白如β-淀粉样蛋白(也称为Abeta)和tau的含量可有助于相关痴呆疾病的诊断和分层。例如，CSF的Abeta含量是区分早期AD与正常衰老过程以及允许预测那些患有轻度认知损害(MCI)的患者(现在被描述为“早期阿尔茨海默病”)的有希望的生物标志物，所述患者将在以后转变为中度至重度阿尔茨海默病(脑脊液中的淀粉样蛋白寡聚体计数是阿尔茨海默病的生物标志物。Wang-Dietricha,L,Journal of Alzheimer’s Disease 34(2013)985–994,DOI 10.3233/JAD-122047，将其通过引用并入本文)。最近的论文报道了7年的研究，其显示了通过标准免疫测定法测量的CSF中的Abeta、总tau和磷酸化tau的水平可以用于预测阿尔茨海默病的发作及其严重程度(淀粉样蛋白成像和CSF生物标志物预测认知损害长达7.5年后。Roe等人,Neurology 2013；80；1784-1791，将其通过引用并入本文)。

已经确定某些蛋白质的寡聚形式具有神经毒性特性。这些蛋白质包括Abeta(尤其是1-42形式)和α突触核蛋白。在2型糖尿病中，蛋白质胰淀素(IAPP)也经历寡聚化过程，其产生被认为对胰腺中的胰岛细胞具有毒性的分子种类。WO2017067672公开了Abeta和α突触核蛋白的寡聚和/或聚集形式存在于血液中并且可以用特定的分析程序检测。WO2017067672公开了在一些患有阿尔茨海默病、帕金森病和路易体痴呆的患者中，Abeta和ASN的寡聚体的血液水平可以升高。WO2017067672公开了寡聚和/或聚集形式的蛋白质与血液中的细胞级分相关，并且血浆水平低得多。

需要对此类蛋白质聚集疾病进行治疗性治疗。

根据本发明的方面，提供了来源于以下的一种或多种的红细胞制备物：

i)一个或多个供体

ii)已经离体处理以降低蛋白质寡聚体和/或聚集体含量的受试者的红细胞或者一个供体或多个供体的红细胞

iii)来源于干细胞或其它单核细胞

iv)来自异种输血来源

其中红细胞制备物中蛋白质的寡聚体或聚集体的水平已经用分析方法测量，并且显示处于降低的水平，优选处于或低于分析方法的检测极限。