[发明专利]靶向人TAU的化合物和方法

说明书

本发明提供靶向人tau，尤其是在苏氨酸217处磷酸化的人tau和仅在CNS中表达的tau同工型的化合物和方法，包括用于神经退行性疾病如AD、PSP和FTD领域的治疗性抗体、药物组合物和诊断应用。

本发明属于医药领域。更具体而言，本发明涉及包含抗人tau的抗体或其片段的化合物、药物组合物、诊断和方法。本发明的化合物和方法预期用于神经退行性疾病领域，尤其是包括阿尔茨海默病(AD)、进行性核上麻痹(PSP)和额颞叶痴呆(FTD)等的tau病，包括其治疗和相关诊断。

Tau是一种轴突微管结合蛋白，在中枢神经系统(“CNS”)和外周都有表达，促进微管组装和稳定性。已知的人tau同工型在中枢神经系统中表达，并参与神经元内神经原纤维缠结(“NFT”)的异常形成和聚集。在如AD的神经退行性疾病中，CNS NFT的密度和神经解剖学定位与痴呆的严重程度、神经元丢失的程度和整体疾病进展相关。在PSP中，也可以看到CNS NFT的形成，其密度也与神经元丢失的严重程度相关。

AD是一种以痴呆为特征的神经退行性疾病，引起记忆、思维和行为方面的问题。根据阿尔茨海默病协会的数据，估计有560万65岁或以上的美国人(即大约十分之一)患有AD，另有200,000 65岁以下的美国人患有AD。阿尔茨海默病协会还指出，到2025年，65岁及以上患AD的美国人的数量预计将增加26％以上。这意味着巨大的医疗支出；仅在2019年，美国与AD相关的直接医疗费用就估计达到2900亿美元，这一数字不包括未付的护理费用。尽管AD对个人和健康有重大影响，但迄今为止，还没有批准用于治疗AD的改变疾病的治疗，此类治疗仍然是未得到满足的医疗需求。

此外，为了帮助发现和/或开发改变疾病的治疗，需要对AD进行可靠和灵敏的诊断。经批准的AD诊断应用是Amyvid^TM。Flourtaucipir是目前正在接受FDA审评的AD诊断应用。Amyvid^TM和flortaucipir都是放射性同位素神经成像剂，可用于AD和其他神经退行性疾病的检测和分期。此外，最近还公开了一种靶向患者样品中人tau的残基181(残基编号基于SEQ ID NO.1)处的磷酸化苏氨酸(“hTau-pT181”)的诊断测定。然而，hTau-pT181诊断应用缺乏诊断测试所需的灵敏度，如在血液、血浆和脑脊液(“CSF”)测定中鉴定患者的不同AD分期或患者预后。因此，需要一种适用于血液、血浆和/或CSF测试的诊断，其提供成本较低且侵入性较低的诊断选项，同时也灵敏可靠。优选地，这种诊断将能够鉴定和/或区分AD患者(例如，基于AD的阶段或预后)。这种诊断还优选能够鉴定和/或区分有效的治疗反应。在实施方案中，这种诊断还优选能够鉴定和/或区分需要进一步诊断评价的患者，例如，神经成像(如flourtaucipir和/或amyvid)适合的患者。

因此，在一个实施方案中，本公开提供了针对在残基217(残基编号基于SEQ IDNO.1)处的苏氨酸处磷酸化的人tau(“hTau-pT217”)的抗体及其药物组合物，以及使用此类抗体和药物组合物的方法和诊断应用。此外，根据本公开的一个实施方案，提供了针对在CNS中表达的人tau同工型的抗体及其药物组合物(例如，识别在CNS中表达的同工型，而不识别仅在CNS外表达的人tau同工型)。