[发明专利]用于制备1-脱氧-1-甲基氨基-D-葡萄糖醇2-(3,5-二氯苯基)-6-苯并噁唑羧酸盐的方法

说明书

本发明涉及用于制备1‑脱氧‑1‑甲基氨基‑D‑葡萄糖醇2‑(3，5‑二氯苯基)‑6‑苯并唑羧酸盐，也称为氯苯唑酸葡甲胺的改进方法。本发明的方法特别适用于以优异的纯度和高产率工业规模制造氯苯唑酸葡甲胺。

技术领域

本发明涉及用于制备1-脱氧-1-甲基氨基-D-葡萄糖醇2-(3，5-二氯苯基)-6-苯并唑羧酸盐，也称为6-羧基-2-(3，5-二氯苯基)-苯并唑葡甲胺或氯苯唑酸(tafamidis)葡甲胺的改进方法。本发明的方法特别适用于以高纯度和高产率工业规模制造氯苯唑酸葡甲胺盐。

本发明还涉及可用于以高产率和高纯度制备6-羧基-2-(3，5-二氯苯基)-苯并唑葡甲胺的2-(3，5-二氯苯基)苯并唑-6-羧酸盐的钾盐。

本发明还描述了用于制备关键中间体4-(3，5-二氯苯甲酰氨基)-3-羟基苯甲酸甲酯的改进方法，其适用于以高产率和高纯度工业规模制备该产品。

背景技术

6-羧基-2-(3，5-二氯苯基)-苯并唑葡甲胺(以下描述的式I的化合物(氯苯唑酸葡甲胺))是用于延缓由甲状腺素转运蛋白(transthyretin)淀粉样变性引起的神经损伤的孤儿药，甲状腺素转运蛋白淀粉样变性是其中称为淀粉样蛋白的纤维在身体周围(包括神经周围)的组织中积聚的遗传性疾病。氯苯唑酸葡甲胺由Pfizer以商品名Vyndaqel商业化。

6-羧基-2-(3，5-二氯苯基)-苯并唑(氯苯唑酸游离酸)首先在以ScrippsResearch Institute名义的欧洲专利EP 1 587 821 B1中公开。EP 1 587 821 B1在实施例5中描述了如方案1所示的用于制备氯苯唑酸的合成方法。在吡啶的存在下，4-氨基-3-羟基苯甲酸与3，5-二氯苯甲酰氯在回流的四氢呋喃中缩合得到4-(3，5-二氯苯甲酰氨基)-3-羟基苯甲酸，无需进行分离，在对甲苯磺酸一水合物的存在下，在回流的二甲苯中环化之后，然后在苯/甲醇中用Me₃SiCHN₂甲基化，得到2-(3，5-二氯苯基)苯并[d]唑-6-羧酸甲酯，其最终在四氢呋喃/甲醇/H₂O中通过LiOH·H₂O碱性水解之后提供作为白色固体的游离酸氯苯唑酸。

前述专利EP 1 587 821 B1中描述的方法通过四个步骤以8％至27％的低产率提供了氯苯唑酸游离酸。此外，使用了有毒的试剂和溶剂例如吡啶和苯，并且还使用了危险试剂例如重氮甲烷衍生物Me₃SiCHN₂。纯度没有公开。

Razavi等[Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，2758-2761]和WO 2013/168014 A1公开了氯苯唑酸游离酸的制备，其包括与方案1所示相同的四个步骤。特别地，通过柱色谱法对中间体2-(3，5-二氯苯基)-苯并唑-6-羧酸甲酯和氯苯唑酸游离酸进行纯化。产率和纯度没有公开。该方法呈现一些缺点，例如通过柱色谱法(对于工业规模应用不适合的方法)进行纯化。