[发明专利]生产取代的2-[2-(苯基)乙基氨基]烷酰胺衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种以高产率和极高的化学纯度生产以下式(I)的取代的2‑[2‑(苯基)乙基氨基]烷酰胺衍生物、特别是2‑[2‑(3‑丁氧基苯基)‑乙基氨基]‑N,N‑二甲基乙酰胺的新方法。本发明涉及一种制备式(I)的化合物或其可药用盐的方法：

本发明涉及一种以高产率和极高的化学纯度生产取代的2-[2-(苯基)乙基氨基]烷酰胺衍生物、特别是2-[2-(3-丁氧基苯基)-乙基氨基]-N,N-二甲基乙酰胺的新方法。

发明背景

WO 2008/151702中所公开的取代的2-[2-(苯基)乙基氨基]烷酰胺衍生物是钠和/或钙通道调节剂，因此可用于预防、减轻和治疗其中所述机制发挥病理作用的多种病症，例如神经疾病、认知疾病、精神疾病、炎性疾病、泌尿生殖和胃肠道疾病。还记载了这些化合物基本上没有单胺氧化酶(MAO)抑制作用。

WO 2013/000651中公开了一种作为钠和/或钙通道调节剂高度有效的新类别的氟化芳基烷基氨基羧酰胺衍生物。

WO 2008/151702在实施例中公开了2-[2-(3-丁氧基苯基)乙基氨基]-N,N-二甲基乙酰胺盐酸盐的合成，如以下流程1中所概述：

流程1

所公开的方法有许多使其无法以工业水平放大的缺点：

·无法于市面购得的起始材料例如3-甲氧基苯基乙基胺，其从市售试剂的制备涉及若干步骤；

·中间体是油，因此纯化困难；

·使用大量过量的毒性试剂，例如1-溴丁烷和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺，其可能具有基因毒性；

·使用非标准设备(NaH/DMF为潜在爆炸性化合物，因在反应中产生H₂)；

·由于使用醚溶剂，其在空气存在下很容易形成过氧化物，因此生产最终盐酸盐的条件不切实际且可能非常危险；

·总产率低(约13％)；

·终产物的纯度未知。

发明内容

本发明涉及一种制备式(I)化合物或其可药用盐的方法：

其中R是(C₃-C₁₀)烷基或ω-三氟(C₃-C₁₀)烷基；

R₁和R₂独立地是氢、羟基、(C₁-C₈)烷氧基、(C₁-C₈)烷硫基、卤素、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基；或R₁和R₂之一在R-O-基团的邻位，且与同一R-O-一起代表基团，其中R₀是(C₂-C₉)烷基；

R₃和R₄独立地是氢或(C₁-C₆)烷基；或与相邻氮原子一起形成5-6元单环饱和杂环，其任选地含有一个选自-O-、-S-和-NR₇-的额外杂原子，其中R₇是氢或(C₁-C₆)烷基；

R₅是氢或(C₁-C₆)烷基；

且其中任选地，基团R、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅，优选R基团中的一个或多个氢原子可被氘原子取代；