[发明专利]储存期间药物颗粒包衣材料的团聚最小化以稳定化药物产品的崩解时间

说明书

提供了药物组合物和使用无溶剂混合方法制备药物组合物的方法。可通过筛分工艺去除未结合到包衣API颗粒的过量包衣材料。还可优化包衣和定量比率以使过量的未结合包衣材料的量最小化。具体来说，包衣比率和/或定量比率可用于使过量的未结合包衣材料的残余量最小化，以最小化储存期间包衣材料的团聚。在一些实施方案中，提供了药物组合物，所述药物组合物包含：65‑85％w/w API颗粒；15‑30％w/w包覆所述API颗粒的包衣材料；和3‑15％w/w包围所述包衣API颗粒的基质，其中所述药物组合物在至少25℃和至少60％相对湿度的储存条件下持续至少六个月的崩解时间小于10秒。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年2月22日提交的美国临时申请第62/809,307号的优先权，所述临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及对活性药物成分(API)进行包衣的方法，并且更具体地涉及将过量包衣材料减至最少以防止在储存期间冻干的经口崩解剂型中的包衣材料团聚的方法。

发明背景

药物组合物通常包含活性药物成分以及一种或多种非活性成分。活性药物成分(API)具有生物活性并且被设计成直接影响患者的症状、疾病、病症和/或病痛。在另一方面，药物组合物的非活性成分是药学惰性的并且可用于各种目的，包括但不限于改善长期稳定化、填充或稀释固体制剂、促进药物吸收、调节液体制剂的粘度、增强溶解性和/或有助于药物组合物的制造。

另外，一些非活性成分可用于掩蔽API的味道。已知许多API如果允许在口腔中溶解则会表现出令人不快的感官特性，例如苦味、烧灼感和麻木。例如，一些经口施用的药物组合物被设计成在口中分散以能够在无水的情况下施用，并且靶向儿科患者、老年患者、动物患者和/或可具有吞咽困难的其他类型的患者。对于这些类型的经口施用的药物组合物，可使用非活性成分形成“功能性包衣”以掩蔽API的味道。

例如，可使用非活性成分通过对API颗粒进行湿包衣或干包衣以产生包围API颗粒的功能性包衣从而防止API在口中释放来掩蔽API的味道。在湿颗粒包衣中，将非活性成分(聚合物和添加剂)溶解或分散在溶剂或水中以形成混悬液或溶液。然后可将该混悬液或溶液喷涂到API颗粒的表面上，以通过溶剂或水的蒸发而形成膜包衣。湿颗粒包衣技术的实例包括微囊化、流化床包衣、喷雾干燥、锅包衣等。在干颗粒包衣(也称为无溶剂包衣)中，API颗粒用非活性成分(聚合物和添加剂)的细颗粒物理包覆以形成颗粒复合物。干颗粒包衣的实例包括热熔包衣、超临界包衣、冲击包衣、静电包衣。用掩味非活性成分包覆的API颗粒可为具有吞咽困难或对原本将导致负面患者体验和不良依从性的味道敏感的患者提供更令人愉快的体验。

例如，干式无溶剂混合方法可使用高能振动或声学共振来将API与非活性成分混合。此外，用功能性包衣包覆API颗粒可在药物组合物的分散期间暂时延迟API在患者口中的释放，但仍然允许在无包衣下将释放的API的至少90％在合适量的时间内从功能性包衣API释放以供吸收。以掩味非活性成分包覆API允许控制包衣API颗粒的溶解速率，使得大多数API直到包衣API颗粒进入患者的胃之后才释放。

发明内容

提供了将使用各种混合方法制备的包衣API颗粒的包衣材料团聚最小化的方法。使用常规混合方法包覆的API颗粒通常经历过量包衣材料的团聚，特别是在储存后。随着时间的推移，包衣材料的团聚可降低药物产品的稳定性。例如，如果药物产品包含团聚的包衣材料，则其崩解时间可随时间而增加。增加的崩解时间和/或降低的溶解速率意味着不稳定的药物产品。不稳定的药物产品可导致比预期更短的保质期。因此，所提供的实施方案可有助于使包衣API颗粒的包衣材料的团聚最小化，以改善药物产品在储存期间的稳定性并增加其保质期。

例如，所描述的方法包括从包衣API颗粒去除过量包衣材料，以使包衣材料颗粒团聚的可能性最小化。特别地，所提供的方法包括筛分包衣API颗粒，使得最终药物产品被干基质充分包围，从而使包衣材料颗粒在储存时的任何团聚最小化。所描述的药物组合物提供随时间保持相对稳定的崩解时间和溶解速率。