[发明专利]用于帕金森氏病和与帕金森症相关的其它疾病的低剂量普利多匹定

说明书

本发明提供了一种用于通过低剂量普利多匹定治疗帕金森症或其症状的方法。

技术领域

本发明提供了一种用于治疗患有帕金森氏病(Parkinson's Disease)或与其它疾病相关的帕金森症的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用低剂量的普利多匹定(pridopidine)或其药学上可接受的盐。

背景技术

已经发现普利多匹定(4-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基-哌啶)(以前称为ACR16)改善亨廷顿病(HD)患者和HD的动物模型的运动功能。尽管其运动效果最初归因于其对多巴胺受体的低亲和力拮抗作用，但是在大鼠中体内PET研究表明，行为相关剂量的普利多匹定占据σ-1受体(S1R)，而非多巴胺D2/D3R。这与体外结合亲和力测定一致，所述体外结合亲和力测定表明与D2R相比，S1R处的结合亲和力高得多(S1R的Ki为约100nM、D2R的Ki为10-30μM以及D3R的Ki为约1.6uM)。S1R是配体操作的伴侣蛋白，其在线粒体相关的内质网膜(MAM)处富集，支持若干细胞防御和存活路径。S1R调节多种细胞机制，包含上调抗凋亡基因、减少小胶质细胞激活、减少活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)的产生以及增加营养因子的分泌。

帕金森氏病(PD)是与年龄有关的神经退行性疾病，其中α-突触核蛋白聚集、氧化应激、线粒体功能障碍和神经炎症之间的双向相互作用起中心致病作用。

发明内容

在一方面，本发明提供用于预防、治疗有需要的受试者的帕金森氏病或与帕金森氏病相关的另一种疾病或与帕金森症或其症状相关的另一种疾病或减缓其进展的方法，所述方法包括每天向所述受试者施用至少一种药物组合物，其中所述药物组合物包括普利多匹定(pridopidine)或其药学上可接受的盐，并且其中所述普利多匹定或其药学上可接受的盐的总施用剂量为每天1mg到100mg。

在某些实施例中，所述方法包括预防、治疗、减缓或逆转所述受试者的功能衰退。

在某些实施例中，所述受试者的所述功能衰退表现为选自由以下组成的组的症状：震颤、运动迟缓、僵硬、姿势不稳定、根据包含日常生活活动在内的统一帕金森氏病评定量表第II部分(Unified Parkinson's Disease Rating Scale part II，UPDRS第II部分)的衰退以及根据经修改PD霍亚分期(Modified Hoehn and Yahr Staging of PD)的衰退。

在某些实施例中，所述方法包括预防、治疗、减缓或逆转所述受试者的认知衰退。

在某些实施例中，所述受试者的所述认知衰退表现为选自由以下组成的组的症状：智力受损、思维障碍、抑郁、动机减少、主动性下降、言语障碍、救助增加、吞咽障碍、书写障碍以及痛觉增加。

在某些实施例中，所述方法包括预防、治疗、减缓或逆转所述受试者的神经退行性变。

在某些实施例中，所述受试者的所述神经退行性变表现为成纤维细胞GCase活性降低、ER应激增加、神经元线粒体功能障碍、神经元线粒体ROS的产生增加、自噬通量减少、神经元线粒体速度降低、线粒体自噬减少、血浆BDNF水平降低、脑脊液(CSF)BDNF水平降低、神经元和BDNF轴突运输减少、脑或脑脊液(CSF)中的蛋白质聚集体增加、脑炎症、小胶质细胞激活增加、星形胶质细胞激活增加、脑体积减小、神经细丝轻链(NFL)血浆水平增加或神经细丝轻链(NFL)脑脊液(CSF)水平增加。

在某些实施例中，所述方法包括每天至少两次向所述受试者施用包括普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在某些实施例中，所述方法包括每天两次向所述受试者施用包括普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在某些实施例中，所述方法包括每天三次向所述受试者施用包括普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组合物。