[发明专利]用于消除和增强受试者骨髓中造血干细胞植入的组合物的组合

说明书

本发明提供了一种组合物的组合，其包含i)组合物，其包含I)包含特异性针对干细胞抗原的嵌合抗原受体的T细胞、NK细胞或细胞毒性免疫效应细胞群，和/或II)α)包含特异性针对标记多肽的标签的嵌合抗原受体的T细胞、NK细胞或细胞毒性免疫效应细胞群，其中所述标记多肽特异性结合至干细胞抗原，和β)所述标记多肽，和ii)组合物，其包含a)CD34+造血干细胞群，和b)一种或多种选自以下的辅助或辅佐细胞群：表达CD14、CD11b、CD11c、CD123、CD33；CD36；CD47、CD66b、CD235a、CD146和CD326的髓系细胞谱系。还提供了一种向有需要的受试者应用这些组合物的方法。

背景技术

造血干细胞(HSC)移植已用于治疗恶性血液病超过50年。同种异体造血干细胞移植的受体必须在移植前接受所谓的“调理”，以减弱其自身的造血功能，以便供体造血细胞能够植入，即迁移到受体的骨髓(BM)并增殖。用于同种异体移植的调理方案通常包括清髓和清淋巴方案，旨在通过根除恶性细胞来降低疾病负荷，同时免疫抑制受体的淋巴样细胞，以允许稳健和持续的供体造血干细胞植入。临床标准治疗是烷化剂和淋巴细胞清除剂，该过程通常包括高剂量化疗，联合全身照射，诱导非常高的干细胞和免疫细胞毒性。此类方案与患者的发病率和死亡率的显著风险以及对非造血组织的毒性增加有关。白消安(BU)是一种磺酸酯(烷化剂)，用于治疗慢性粒细胞白血病并作为小儿骨髓移植的调理药物，其也会对骨髓基质细胞造成永久性损伤(Guest和Uetrecht：Drugs toxic to the bone marrowthat target the stromal cells,Immunopharmacology 46；2000103-112)。其他人也观察到了这种基质细胞功能的抑制(Anderson等，1982；Hays等，1982；Wathen等，1982)，并且表现出小鼠基质支持造血以及产生CFU-F和CFU-GM的能力显著减弱。基质细胞的这种不完全恢复在BU诱导的骨髓发育不良中的作用和病变的性质仍是未知的，但很明显BU对基质层有深远的影响，导致基质细胞繁殖和支持正常造血的能力长期受损。在随后的实验中，向小鼠施用BU会导致白内障形成和毛发变灰白，这表明其他细胞更新系统也收到了影响(Down等，Late tissue-specific toxicity of total body irradiation and busulfan in amurine bone marrow transplant model,Int JRadiat Oncol Biol Phys.1989Jul；17(l):109-16)。随后的研究证实，BU还抑制SDF-1(基质衍生因子或CXCL12)和SCF(干细胞因子)。SDF-1和SCF由骨髓基质细胞产生，它们的功能是促进受体骨髓内HSC的归巢和植入(Xaymardan,Cimini,Weisel,Li:Bone Marrow Stem Cells:Propertiesand Pluripotency编著：Atala,Lanza,Thomson,Nerem,Principles of Regenerative Medicine,AcademicPress,2008,p268-283,ISBN 9780123694102和Choi等，murine male germ cellapoptosis induced by busulfan treatment correlates with loss of c-kit-expression in a Fas/FasL-and p53-independent manner.FEBS Lett.2004Sep 24；575(1-3):41-51)。

因此，白消安也会对非造血组织(即骨髓的基质细胞)产生毒性，因而其会显著损害异体或自体HSC移植后新的造血作用的建立。