[发明专利]血管渗漏阻滞剂化合物的新晶型

说明书

本申请涉及(E)‑甲基6‑((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)‑3‑(((5S,6R)‑5‑乙酰氧基‑6‑(乙酰氧基甲基)‑5,6‑二氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)‑10,13‑二甲基‑2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‑十四氢‑1H‑环戊二烯[a]菲‑17‑基)庚‑5‑烯酸酯的晶型，和包含该晶型的血管渗漏阻滞剂。该新晶型具有高纯度、优异的稳定性、优异的长期储存和药物稳定性，并可用作血管渗漏阻滞剂，因此在生产高质量药物方面非常有利。

技术领域

本发明涉及一种血管渗漏阻滞剂化合物的新晶型。

背景技术

通式1表示的化合物名称为(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯，是公开号为10-2011-0047170的韩国专利中公开的化合物，代号为SAC-1004。

[通式1]

该化合物抑制血管内皮细胞的死亡，抑制VEGF诱导的肌动蛋白应力纤维的形成，增加皮质肌动蛋白环的结构，提高血管细胞间TJ(紧密连接)的稳定性，从而抑制血管渗漏。该化合物不仅抑制血管的渗透性，而且具有恢复受损血管完整性的优异活性。因此，已知该化合物可有效用于预防或治疗由血管渗漏引起的各种疾病。

申请号为10-2019-0166864的韩国专利申请公开了一种新的化学制备方法，该方法能够分离和大量生产通式1化合物的立体异构体，并以高产率制备该化合物。

另一方面，多晶型是指具有相同分子结构的结晶固体，但其晶体结构因晶体的堆积和分子构象的改变而改变。

选择良好晶型的标准应归于药物所需的最重要的物理化学性质。目的不同，优化晶型的选择不同，例如，可以选择热力学最稳定的晶型，选择可以优化生产药物原料和成品、可以提高药物的溶解度和溶出度、或改变药物代谢动力学特性的晶型。

因此，本申请的发明人公开了(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5s,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯的第一种晶型，及其制备方法和新晶型的理化性质。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的是提供化合物(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5s,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯的一种新晶型。

本发明的另一个目的是提供一种血管渗漏阻断剂，其包含该化合物的新晶型。

技术方案

为实现上述目的，在本发明的一个方面，本发明提供了一种化合物，其特征在于由式(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯表示的化合物的α-异构体的比例为85％或更多，且呈固态。