[发明专利]固体微粉化褪黑激素组合物

说明书

褪黑激素组合物具有包含褪黑激素粉末、羧酸粉末和水凝胶形成聚合物粉末的干粒，所述褪黑激素粉末具有5μm至40μm的中值褪黑激素粒度。所述干粒与药物赋形剂组合成干燥的可口服摄取的药物剂型，所述剂型适于在摄取后立即吸收水并形成水凝胶，在水凝胶中包含可溶性褪黑激素和可溶性羧酸，所述羧酸的量足以在摄取后赋予所述水凝胶4.4或更小的pH。

相关申请的交叉引用

这要求2019年1月18日提交的美国临时申请号62/794,159的优先权的权益，该申请全文以引用方式并入本文。

技术领域

这涉及褪黑激素组合物领域，更具体地讲，涉及褪黑激素固体口服剂型。

背景技术

褪黑激素是一种常见的饮食补充剂，已被证明可有效地治疗昼夜节律障碍、睡眠障碍、时差、轮班工作综合征、季节性情绪疾病、失眠、老年人褪黑激素缺乏和许多其它病症。其通常以口服片剂或液滴剂型施用。

通过国际公布号WO 2012/103411中所述的制剂解决了常规褪黑激素产品的某些缺点。该公布描述了受控释放的褪黑激素组合物，该组合物可被递送至胃肠道，并且在6-8小时期间将释放其中生物可利用量的褪黑激素。该公布中的组合物包含分散在水凝胶基质中的褪黑激素，该水凝胶基质中具有足够酸性部分，以便当褪黑激素在胃肠道中时维持褪黑激素局部的酸性环境。将褪黑激素维持在剂型的局部pH环境中，无论胃肠道环境的pH如何，剂型都使其保持可溶。

发明内容

虽然国际公布号WO 2012/103411中所述的制剂是有效的，但是需要具有改善的加工和性能特征的新型褪黑激素组合物。

制备此类褪黑激素剂型的方法包括：通过将具有5μm至40μm的中值褪黑激素粒度的褪黑激素粉末、羧酸粉末和水凝胶形成聚合物粉末干法制粒以形成具有基本上均匀分布的褪黑激素粉末、羧酸粉末和水凝胶形成聚合物粉末的干粒来形成颗粒。将颗粒放入干燥的可口服摄取的药物剂型中，该剂型适于在摄取后立即吸水并形成水凝胶，在水凝胶中的可溶性褪黑激素和可溶性羧酸。羧酸的量足以在摄取后赋予水凝胶4.4或更小的pH。

方法的附加特征可包括下列特征中的一个或多个特征。

干法制粒可在不包含液体溶剂的情况下进行。

剂型可选自片剂、胶囊、胶囊形片剂(caplet)和多粒子(multiparticulate)。

羧酸可为柠檬酸。

羧酸的粒度可大于褪黑激素的粒度。

该方法还可包括在成形步骤之后且在放置步骤之前通过滚压法(rollercompaction)和/或重压法(slugging)来压实颗粒。

剂型可包含0.4％w/w至8％w/w的褪黑激素、12％w/w至40％w/w的羧酸和8％w/w至48％w/w的水凝胶形成聚合物。

剂型可包含0.4％w/w至8％w/w的褪黑激素、24％w/w至30％w/w的羧酸和16％w/w至24％w/w的水凝胶形成聚合物。

无论干燥的可口服摄取的药物剂型所通过的pH环境如何，剂型均可在摄取后提供褪黑激素的持续释放达3-10小时。

褪黑激素粉末和羧酸粉末可在颗粒中直接物理接触。

此类褪黑激素组合物的示例包括干粒，所述干粒包含具有5μm至40μm的中值褪黑激素粒度的褪黑激素粉末、羧酸粉末和水凝胶形成聚合物粉末。干粒与药物赋形剂组合成干燥的可口服摄取的药物剂型。剂型适于在摄取后立即吸水并形成水凝胶，在水凝胶中的可溶性褪黑激素和可溶性羧酸。羧酸的量足以在摄取后赋予水凝胶4.4或更小的pH。

剂型可为片剂、胶囊和多粒子中的至少一种。

羧酸可为柠檬酸。