[发明专利]7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺的琥珀酸盐的新的结晶形式

说明书

本文提供了7‑环戊基‑2‑(5‑哌嗪‑1‑基‑吡啶‑2‑基氨基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑羧酸二甲基酰胺(也称为瑞博西尼)的一种或多种琥珀酸盐的一种或多种新的结晶形式、包含所述结晶形式的药物组合物、使用所述结晶形式的治疗方法和制备所述结晶形式的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年1月23日提交的美国申请序列号62/795,799的优先权和权益，将其内容通过引用以其全文特此并入。

技术领域

本发明涉及7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺的一种或多种琥珀酸盐的新的结晶形式、包含所述结晶形式的药物组合物、使用所述结晶形式的治疗方法和获得这类形式的方法。

背景技术

具有式(I)的化合物7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺

并且其合成在WO 2010/020675 A1的实例74中被具体地描述。WO 2010/020675披露了具有式(I)的化合物具有有价值的药理学特性，并且可以用作例如，(1)细胞周期素依赖性激酶(特别是选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9的细胞周期素依赖性激酶)的抑制剂；和(2)糖原合成酶激酶-3(GSK-3)的调节剂和/或抑制剂。具有式(I)的化合物也称为瑞博西尼。

WO 2012/064805(PCT专利申请PCT/US 2011/059890)披露了式(II)所述的7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺的琥珀酸盐：

发明内容

在一方面，本发明涉及7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺琥珀酸盐的新的结晶形式，即，瑞博西尼琥珀酸盐的一种或多种新的结晶形式。

在一个实施例中，新的结晶形式是修饰E(Modification E)，也称为Mod.E、或形式E。修饰E是瑞博西尼琥珀酸盐的无水结晶形式。

在另一个实施例中，新的结晶形式是修饰F(Modification F)，也称为Mod.F、或形式F。修饰F是无水瑞博西尼半琥珀酸盐。

在又另一个实施例中，新的结晶形式称为修饰H_B(Modification H_B)、或Mod.H_B、或形式H_B。修饰H_B是瑞博西尼琥珀酸盐二水合物。

在另外的实施例中，新的结晶形式称为修饰H_A(Modification H_A)、或Mod.H_A、或形式H_A。修饰H_A是瑞博西尼半琥珀酸盐的水合形式(例如，半水合物，或一水合物，或瑞博西尼与水的比率范围在2:1和1:1之间、或在3:1和2:1之间、或在3:2和2:1之间的水合物)。

如本文所用，术语“半琥珀酸盐”是指一种盐，其中两个具有式(I)的化合物分子与一个琥珀酸盐平衡离子或琥珀酸分子具有化学计量比。可以如下所示来表示具有式(I)的化合物的半琥珀酸盐。