[发明专利]制备包含奈福泮和对乙酰氨基酚的药物组合物的方法和由该方法获得的药物组合物

说明书

本发明涉及一种制备包含对乙酰氨基酚和奈福泮的药物组合物的方法，所述方法包括：在第一过程步骤中，通过将对乙酰氨基酚与一种或多种赋形剂混合来提供湿粒状粉；在第二过程步骤中，向所述粒状粉添加奈福泮和润滑剂；以及在第三过程步骤中，形成所述药物组合物。由于奈福泮在所述第二过程步骤中添加到所述混合物，因此源自于奈福泮的杂质被减少到使用常规的HPLC方法不能在最终的药物组合物中检测到所述杂质的程度。

技术领域

本发明涉及包含奈福泮和对乙酰氨基酚两种活性成分的药物组合物、制造所述药物组合物的方法和所述组合物的用途。

背景技术

文献表明，疼痛例如术后疼痛的控制仍然是一个挑战，原因有几个，包括患者恢复延迟和发展成持久术后疼痛的风险。

阿片类药物、非甾类消炎药(NSAID)和对乙酰氨基酚被广泛用于治疗中度至重度疼痛，它们是当今用于管理慢性、炎症和术后疼痛的最常用的镇痛药。

这些药剂均产生镇痛作用，但它们具有许多限制其临床实用性的不良副作用。阿片类药物的副作用包括恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿潴留、镇静、耐受和身体依赖，而使用NSAID时常常观察到胃肠道问题，并且肝损伤与对乙酰氨基酚有关。

这种情况导致通过被称为“多模式”或“平衡”镇痛的策略共同给药具有不同作用机制的镇痛药的组合。

使用多模式镇痛的潜在机制是使用具有不同镇痛作用模式的镇痛药，这允许降低所述镇痛药的剂量并导致副作用发生率的降低。这种策略的基本目标是所述组合的药物之间的协同或至少累加的镇痛相互作用。然而，关于多模式镇痛的理想方法是什么尚不存在共识。

文献中提出了几种不同的多模式方法，其中大多包括阿片类药物的使用。然而，由于阿片类药物的严重副作用，在某些情况下使用非阿片类药物可能是优选的，就此而言奈福泮已被证明是有益的(Girard等，在啮齿动物镇痛模型中奈福泮-醋氨酚组合的系统评价(Systematic evaluation of the nefopam-paracetamol combination in rodentmodels of antinociception)，2011)。

奈福泮(5-甲基-1-苯基-1,3,4,6-四氢-2,5-苯并噁唑-辛)是一种，镇痛药，已被用于在不同临床背景中治疗轻度至中度术后疼痛。它是非阿片类药物和非甾类药物，与任何目前已知的镇痛药在化学上不同并且在药理学上无关(Heel等，奈福泮：药理性质和治疗功效的综述(Nefopam:A review of its pharmacological properties and therapeuticefficacy)，Drugs 1980；19:249-67)。

此外，奈福泮的使用是有利的，因为它没有任何已知的通常与阿片类药物相关的副作用，即它不与阿片受体结合，不引起呼吸抑制，对血小板功能没有影响，并且不诱导抗炎作用。

它的镇痛作用的主要机制包括抑制血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，以及通过钙和钠通道的调节作用于谷氨酸能途径，导致突触后谷氨酸能受体例如参与痛觉过敏的发生的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的活化降低。

然而，奈福泮的短的消除半衰期(4小时)使其难以在正常服药期间(每日3次)维持镇痛功效。奈福泮的剂量递增导致与所述镇痛药相关的药物不良反应的频率提高，并且在肠胃外递送治疗剂量的奈福泮后观察到对脉搏和血压的不良影响。

因此，奈福泮是纳入多模式镇痛的良好候选者。为了获得多模式镇痛而与奈福泮组合的化合物之一是对乙酰氨基酚(N-乙酰基-对氨基-苯酚)，又称醋氨酚。对乙酰氨基酚是一种广泛使用的退热镇痛药，并因此被接受为用于在成人和儿童两者中缓解疼痛和发烧的有效疗法。