[发明专利]高产率的血管渗漏阻断剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种新的高产率的血管渗漏阻断剂的制备方法。通过使用能够容易地去除反应期间生成的杂质的中间体，所述制备方法易于反应，并且相比于常规方法生产力更高且更经济。此外，通过使用之前未在生成异构体的步骤中使用过的新试剂，所述制备方法能够以高产率生产新型血管渗漏阻断剂，并且在生产高质量活性药物成分中是非常有利的。

发明领域

本发明涉及新的高产率的血管渗漏阻断剂的制备方法。

相关技术描述

下文式1-1化合物的化学名称为(E)6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)庚-5-烯酸甲酯，是在韩国专利公开文件No.10-2011-0047170中在编号SAC-1004下公开的化合物。

[式1-1]

上述化合物抑制血管内皮细胞的凋亡，遏制由VEGF诱导的肌动蛋白应力纤维的形成，增强皮质肌动蛋白环的结构，并且改善血管细胞之间TJ(紧密连接)的稳定性，由此抑制血管渗漏。此外，已知所述化合物可用于预防或治疗由血管渗漏引起的各种疾病，原因在于，其在抑制血管渗透性和恢复损伤血管完整性上均具有非常好的活性。

韩国专利公开文件No.10-2011-0047170中公开了式1-1化合物的制备方法。特别地，如下文反应式1A中所示，该专利公开了可以通过以下程序制备所述化合物：用THP(四氢吡喃)保护-OH(步骤1)；进行Wittig反应以形成烯键(步骤2)；通过酯化进行烷基化(步骤3)；进行THP的脱保护(步骤4)；和通过糖基化制备最终的化合物(步骤5)。

[反应式1A]

上述制备方法具有产率差的问题，因为纯化是通过柱层析进行的。此外，在式1-1化合物的制备方法中并没有公开立体异构体的分离、结构确定与批量生产。

因此，需要开发一种化学制备方法，其用于在高质量活性药物成分的生产中以高产率生产所述化合物，同时使立体异构体能够分离和批量生产。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种新的高产率的血管渗漏阻断剂的制备方法。

本发明的另一个目的是提供一种新的高产率的血管渗漏阻断剂的批量生产方法。

为了实现上述目的，在本发明的一方面，本发明提供一种新的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，如下文反应式1中所示，所述制备方法包括以下步骤：

通过使式4所示化合物与式5所示化合物反应，制备式2所示化合物(步骤1)；和

通过在催化剂存在下使上文步骤1中获得的式2所示化合物与式3所示化合物反应，制备式1所示化合物(步骤2)。

[反应式1]

在反应式1中，

R¹是直链或支链的C_1-10烷基。

在本发明的另一个方面，本发明提供一种新的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，如下文反应式3中所示，所述制备方法包括以下步骤：

通过使孕烯醇酮与式8所示化合物反应，制备式6所示化合物(步骤1)；

通过使上文步骤1中获得的式6所示化合物与式7所示化合物反应，制备式4所示化合物(步骤2)；