[发明专利]一种Tirzepatide的制备方法

说明书

本发明公开一种Tirzepatide的制备方法，属肽合成技术领域。该方法采用氨基树脂为起始树脂，用固相多肽合成法制备，经过多肽固相合成法得到Tirzepatide肽树脂，Tirzepatide树脂再经酸解得到Tirzepatide粗品，最后Tirzepatide粗品纯化得到Tirzepatide纯品。本发明通过方法中采用了特殊的保护氨基酸：Boc‑Tyr(tBu)‑Aib‑OH和Fmoc‑Lys(AEEA‑AEEA‑γGlu(α‑OtBu)‑Eicosanedioicacid(mon‑tBu))‑OH，Fmoc‑Tyr‑Ser(pro‑me‑me)‑OH，Fmoc‑(Dmb)Gly‑OH。本发明方法提高了粗肽纯度，极大降低了物料成本和纯化成本，利于进行工业化放大生产。

技术领域

本发明属于多肽药物制备方法技术领域，特别涉及Tirzepatide的制备方法。

背景技术

Tirzepatide是一种GIP和GLP-1双激动剂，Tirzepatide结构如下：Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr⁵-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr¹⁰-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp¹⁵-Lys-Ile-Ala-Gln-Lys²⁰(二十烷二酸-γ-Glu-AEEA-AEEA)-Ala-Phe-Val-Gln-Trp²⁵-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly³⁰-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala³⁵-Pro-Pro-Pro-Ser³⁹-NH₂。

Tirzepatide可改善β细胞功能、提高胰岛素的敏感性，从而证明了其疗效；Tirzepatide对初始使用剂量较低且后续剂量递增幅度较小的患者显示出疗效和耐受性的双重改善；使用Tirzepatide治疗8周后，日本2型糖尿病患者的A1C和体重出现明显降低；Tirzepatide可对2型糖尿病患者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH，肝脏炎症和肝脏脂肪引起的细胞损伤)的标志物带来改善。“这些新的Tirzepatide数据是建立在迄今为止对2型糖尿病患者开展的研究的阳性结果之上的，这些结果提供了额外的证据，证明了Tirzepatide对2型糖尿病患者的A1C和体重水平可带来有意义的降低，同时该药也可治疗其他代谢类疾病。公开专利文献CN 110903355 A公开了一种Tirzepatide的制备方法，方法中采用了特殊的保护氨基酸：Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH和Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-γGlu(α-OtBu)-Eicosanedioic acid(mon-tBu))-OH。但是由于肽链过长，中间部分会出现偶联困难，缺失肽过多，本领域需要一种Tirzepatide制备方法，来解决现有合成Tirzepatide纯度偏低的问题。

发明内容

本发明的目的是解决现有合成过程中所存在的杂质多，纯度和收率低，成本昂贵，操作步骤繁琐，废液过量，不利于工业化生产的问题，提供了新的一种Tirzepatide的制备方法，该方法提高了粗肽纯度，极大降低了物料成本和纯化成本，利于进行工业化放大生产。

本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种Tirzepatide的制备方法包括：采用氨基树脂为起始树脂，用固相多肽合成法制备，经过多肽固相合成法得到Tirzepatide树脂，Tirzepatide树脂再经酸解得到Tirzepatide粗品，最后Tirzepatide粗品纯化得到Tirzepatide纯品。

其中Tirzepatide多树脂的合成过程中除了使用其他常规的保护氨基酸，同时使用了以下特殊保护氨基酸和片段：

(1)Boc-Tyr(tBu)-Aib-OH

(2)(2)Fmoc-Tyr-Ser(pro-me-me)-OH