[发明专利]一种注射用阿奇霉素的冷冻干燥方法

说明书

本发明提供一种注射用阿奇霉素的冷冻干燥方法，(1)将阿奇霉素依次与柠檬酸溶液、柠檬酸‑氢氧化钠混合溶液混合，搅拌澄清，调节pH，得阿奇霉素冻干前溶液；(2)在灌装药液外部低温水喷雾后，进行预冻；(3)18～22Pa真空度，110～130min内由‑45℃升温至‑10℃，保持，真空度升高至28～30Pa，保持，恢复真空度至20～25Pa，继续保持；再在50～70min内由‑10℃逐渐升温至0℃，保持；(4)解析干燥，得到注射用阿奇霉素冻干粉针剂。发明采用高稳定性的阿奇霉素冻干前溶液与新的冻干工艺曲线相结合，具有冻干粉成形速度快、粉粒更加均匀、干燥彻底且废品率低的特点。

技术领域

本发明涉及医药加工工艺技术领域，特别涉及一种注射用阿奇霉素的冷冻干燥方法。

背景技术

阿奇霉素(Azithromycin)是第二代大环内酯类半合成广谱抗生素，是环氮杂红霉素的衍生物，其具有抗菌谱广、对酸稳定、体内分布广、疗程短、毒性低及耐受性好等特点，可适合于各类人群尤其是儿童及老人用药，应用于敏感菌所致的上、下呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系统感染等疾病的治疗，疗效显著。注射用阿奇霉素冻干剂因其具有起效快、生物利用度高的优点而深受临床欢迎。

但在现有采用冻干工艺对阿奇霉素中间液进行干燥的过程中，一方面受阿奇霉素的溶解度低、稳定性差的限制；另一方面在冷冻干燥进行不同阶段的冷冻条件控制时，容易出现破瓶、干燥不彻底、废品率的增加，且冻干粉成形速度慢，导致所获得的阿奇霉素冻干剂的含水率差异大、成形粉剂的均匀度差，复溶性降低，稳定性差的等不足。因此，提出一种可快速干粉成形、粉粒均匀且废品率低的注射用阿奇霉素的冷冻干燥方法，以高效制备质量稳定、复溶性好、损失率低的注射用阿奇霉素冻干剂，有利实现注射用阿奇霉素冻干剂更好的临床推广。

发明内容

鉴于此，本发明提出一种注射用阿奇霉素的冷冻干燥方法。

本发明的技术方案是这样实现的：

本发明提供一种注射用阿奇霉素的冷冻干燥方法，包括如下步骤：

步骤1：配制阿奇霉素冻干前溶液：将阿奇霉素依次与处方量为24.5～25.0％的柠檬酸溶液、处方量为73.0～73.5％的柠檬酸-氢氧化钠混合溶液混合，搅拌至澄清，采用余量处方量的柠檬酸溶液作为pH调节剂调节pH至6.60±0.10，用注射用水补足，得到阿奇霉素冻干前溶液；

步骤2：预冻：将阿奇霉素冻干前溶液进行除菌过滤、灌装、半压塞，并在灌装药液外部采用1～5℃低温水喷雾持续20～30min取出，置于-40～-50℃中进行预冻60～120min；

步骤3：升华干燥：于18～22Pa真空度下，在110～130min内由-45℃升温至-10℃，并保持700～740min后，将真空度升高至28～30Pa，保持100～140min后，恢复真空度至20～25Pa，继续保持120～150min；再在50～70min内由-10℃逐渐升温至0℃，并保持50～70min；

步骤4：解析干燥：于4～6Pa真空度下，在50～70min内由0℃升温至15℃，并保持50～70min，再在35～45min内由15℃升温至40℃，并保持460～500min，得到注射用阿奇霉素冻干粉针剂。

进一步说明，步骤2中，将灌装药液外部采用3℃低温水喷雾持续25min后取出，于-45℃的冷冻机中进行预冻90min。保证冻实，减少预冻的破瓶现象以及保证药液的稳定性。

进一步说明，步骤3中，所述升华干燥，于20Pa真空度下，在120min内由-45℃升温至-10℃，并保持720min后，将真空度升高至29Pa，保持120min后，恢复真空度至20Pa，继续保持120min；再在60min内由-10℃逐渐升温至0℃，并保持60min。