[发明专利]西他列汀游离碱及西他列汀磷酸盐一水合物的合成方法

说明书

本发明涉及一种西他列汀游离碱及西他列汀磷酸盐一水合物的合成方法，本发明通过除去干燥的HOBt或改为HOBt水合物，在工艺中除去溶剂DMF以及在生产过程中使用易于回收的简单溶剂，降低了生产成本，提高了反应安全性；本发明从式2化合物到式6化合物的原位法工艺可以提高产量并减少操作步骤，用用其他溶剂代替甲醇或异丙醇IPA，从而避免了产生式7、式8和式9所示的杂质，从而大大提高了产物纯度及收率，西格列汀游离碱的HPLC纯度在99％以上。

技术领域

本发明涉及药物化合物的制备方法技术领域，具体指一种西他列汀游离碱及西他列汀磷酸盐一水合物的合成方法。

背景技术

美国专利US6699871B2第一次公开了西格列汀及其药用盐和相应的制备方法，该方法的合成路线见图1。该方法在二氯甲烷中加入1-羟基苯并三唑(英文缩写HOBt)，将(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(式2化合物)与3-(三氟甲基)-5,6,7,8- 四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(式3化合物)进行缩合，通过制备薄层色谱法进行纯化，得到叔丁基(R)-(4-氧代-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)- 基)-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸酯(式4化合物)，收率仅为33％。式4化合物在甲醇中与盐酸作用生成(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(式5化合物，西他列汀盐酸盐)，收率为85.8％。

上述过程需要使用色谱技术纯化中间体，导致收率很低；而且，还需要使用易爆的干HOBt，因此该方法不适合商业化生产。另外，在式4化合物到式5化合物的反应过程中，使用甲醇和盐酸也容易产生杂质(式7化合物、式8化合物)，反应步骤见图2，影响产物纯度。

国际专利申请WO2009064476A1公开了一种西格列汀游离碱的制备方法，在加入DCC、DMAP和TEA的DMF溶剂中，式2化合物与式3化合物反应生成式4化合物，反应路线见图3。反应完成后，使用乙酸乙酯和异丙醇溶剂进行分离，收率85％。式4 化合物在浓盐酸(HCl)和异丙醇溶剂中于40℃下进行反应，得到化合物(R)-3-氨基 -1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮 (式6化合物，西他列汀游离碱)，收率为77％。

上述制备过程需要使用多种溶剂包括DMF(12.5倍体积)，乙酸乙酯(35倍体积)和异丙醇(7.5倍体积)来分离式4化合物，就成本和回收率而言，使用太大体积的DMF是不可行的，因此该方法不适合商业化生产。

同样的，在式4化合物生成式5化合物的反应过程中，其使用异丙醇和盐酸也容易产生杂质(式7化合物、式9化合物)，反应步骤见图4，影响产物纯度。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种采用一锅法制备西他列汀游离碱的方法，西他列汀游离碱是指(R)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢 -[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，该方法可避免关键杂质的产生，从而提高纯度及产率。

本发明所要解决的第二个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种利用上述西他列汀游离碱制备西他列汀磷酸盐一水合物的合成方法，该方法使用易于回收的溶剂，便于去除易爆物质，安全性好，纯度及产率高，有利于实现商业化生产。

本发明解决至少一个上述技术问题所采用的技术方案为：一种西他列汀游离碱的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)在偶联剂、碱、缩合剂和溶剂存在下，(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(式2化合物)与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐 (式3化合物)进行反应，