[发明专利]西他列汀游离碱及西他列汀磷酸盐一水合物的合成方法

权利要求书

1.一种西他列汀游离碱的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)在偶联剂、碱、缩合剂和溶剂存在下，式2化合物与式3化合物进行反应，

(2)步骤(1)所得反应体系水洗、分层，分离出有机层，蒸馏，得到式4化合物，

(3)向步骤(2)的反应体系中添加浓盐酸进行反应，反应完毕后，真空蒸馏并向残余物中加入水，用碱液调节pH至10-12，用有机溶剂对该体系进行萃取，浓缩有机溶剂，并进行真空蒸馏；

(4)向步骤(3)所得残余物中加入反溶剂进行反应，过滤分离固体，即得到目标产物式6化合物，

2.根据权利要求1所述的西他列汀游离碱的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的偶联剂为N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐，缩合剂为1-羟基苯并三唑水合物。

3.根据权利要求1所述的西他列汀游离碱的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或N-甲基吡咯烷，溶剂为二氯甲烷；步骤(3)中所述的有机溶剂为二氯甲烷。

4.根据权利要求1所述的西他列汀游离碱的合成方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为0-30℃，步骤(3)的反应温度为20-35℃。

5.根据权利要求1所述的西他列汀游离碱的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的碱液为2M的氢氧化钠溶液。

6.根据权利要求1所述的西他列汀游离碱的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的反溶剂为甲基叔丁基醚，反应温度为20-26℃。

7.一种西他列汀磷酸盐一水合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

(a)在20-30℃下，将权利要求1～6中任一权利要求所述式6化合物加入异丙醇和水中，加入磷酸，加热；

(b)向步骤(a)的反应体系中加入式1化合物，保持1.5～3h；

(c)将步骤(b)的反应体系缓慢冷却，过滤，干燥，得到目标产物(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐一水合物。

8.根据权利要求7所述的西他列汀磷酸盐一水合物的合成方法，其特征在于：步骤(a)中加热至78-80℃，磷酸的体积浓度为85％。

9.根据权利要求7所述的西他列汀磷酸盐一水合物的合成方法，其特征在于：步骤(b)中，缓慢冷却至68-70℃后，再加入式1化合物，加入完毕后，缓慢冷却至60-65℃，保持2h。

10.根据权利要求7所述的西他列汀磷酸盐一水合物的合成方法，其特征在于：步骤(c)中，反应体系在5-7h内缓慢冷却至10-15℃，搅拌10-12小时后，再进行过滤、洗涤、干燥。