[发明专利]一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法

说明书

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及到一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法。其包括如下步骤：(1)将伏硫西汀氢溴酸盐粗品加热溶解在有机溶剂A中，得到溶液A；(2)过滤所述溶液A，滤液降温析晶，并过滤所析出的固体A；(3)采用溶剂B对所述固体A进行打浆，并且过滤、干燥即得所述伏硫西汀氢溴酸盐α晶型。本发明中提供的方法制备伏硫西汀氢溴酸盐α晶型去溶剂化温度低、干燥温度低、操作简便，所得晶型纯度更高、结晶性更好且稳定性好、颗粒均匀。本发明方法重现性好，收率高，具有交底的生产成本，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及到一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的 制备方法。

背景技术

抑郁症是一种高患病率、高复发率、高自杀率的精神疾患，易发生机体功能 障碍和认知损害，给个人和家庭造成巨大危害。世界卫生组织报告显示，预计到 2020年抑郁症将成为仅次于心脏病的第二大负担疾病。

氢溴酸伏硫西汀由丹麦隆德贝克公司开发，化学名为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，结构式参见式1，该化合物已经在美国被FDA批准用于 治疗重度抑郁症，其商品名为Brintellix，其口服片剂含氢溴酸伏硫西汀作为药物 活性成分，规格有5mg、10mg、15mg和20mg。该药物可抑制5-羟色胺再摄取， 具有5-HT_1A受体激动剂、5-HT_1B受体部分激动剂及5-HT₃、5-HT_1D及5-HT₇受 体拮抗剂的作用。

式1：

众所周知，对于微溶性或难溶性药物的制剂和剂型的研发通常需要考虑其溶 解度以及与其密切相关的吸收问题，其中溶解是吸收的前提条件，在pH＝1～7和 37℃条件下，如果药物在水中的溶解度小于1％(即10mg/ml)，即溶解度处于微 溶、极微溶及几乎不溶或不溶的范围，这些药物一般均会出现吸收问题。伏硫西 汀氢溴酸盐微溶于水，其α晶型的溶解度略优于β晶型，因此这种相对较高的溶 解度更利于固体制剂在人体内的吸收。因此伏硫西汀氢溴酸盐α晶型作为药用晶 型在药物吸收方面具有一定的优势。

现有技术一般采用伏硫西汀游离碱与氢溴酸反应直接成盐来制备α晶型，然 而该方法在制备时会用到化工原料氢溴酸，不符合精制车间安全、洁净的要求， 此外根据该方法重现获得的α晶型不但结晶性差，而且不均匀，容易转晶转变成 β晶型。

专利CN105367515A公开了一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法：将伏 硫西汀氢溴酸盐先制成伏硫西汀氢溴酸盐-仲丁醇溶剂化物，再加热除去仲丁醇 得到所述伏硫西汀氢溴酸盐α晶型。由于该方法引入的仲丁醇沸点高加热除去温 度高、时间长，可能出现去溶剂化不完全和转晶的风险，影响产品纯度。

发明内容

针对现有技术中存在的去溶剂化温度高、时间长，制得的伏硫西汀氢溴酸盐 α晶型纯度低、粒度较大等问题，本发明提供一种更简便的伏硫西汀氢溴酸盐α 晶型的制备方法。根据本发明方法获得的伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的去溶剂化温 度低、晶型纯度更高、结晶性更好、粒度均匀、操作简便，适合工业化生产。

具体的，本发明的第一方面提供了一种伏硫西汀氢溴酸盐α晶型的制备方法， 其包括如下步骤：

(1)将伏硫西汀氢溴酸盐粗品加热溶解在有机溶剂A中，得到溶液A；

(2)过滤所述溶液A，滤液降温析晶，并过滤所析出的固体A；

(3)采用溶剂B对所述固体A进行打浆，并且过滤、干燥即得所述伏硫西 汀氢溴酸盐α晶型。

作为本发明的一种优选技术方案，所述溶剂B为醚类溶剂；所述醚类溶剂结 构中含有异构烷烃结构。

作为本发明的一种优选技术方案，所述醚类溶剂选自甲基异丙基醚、甲基叔 丁基醚、甲基异丁基醚中的一种或多种。