[发明专利]一种连续流反应器合成核苷类似物的方法

说明书

本发明公开了一种连续流反应器合成核苷类似物的方法，所述方法包括以下步骤：以(2R，3R，4R，5R)‑2‑(4‑氨基吡咯[1,2‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基)‑3,4‑二苄氧基‑5‑((苄氧基)甲基)四氢呋喃‑2‑腈的二氯甲烷溶液为原料液，以三氯化硼的二氯甲烷溶液为脱苄基反应的辅料液，两物料液分别经过各自的泵系统进入混合器，再流经主反应管路，然后进入碱水溶液淬灭，过滤，打浆，即得到目标产物(2R，3R，4S，5R)‑2‑(4‑氨基吡咯[1,2‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基)‑3,4‑二羟基‑5‑(羟甲基)四氢呋喃‑2‑腈。本发明的方法操作简单，高效，产物收率高、纯度高，适于大规模生产。

技术领域：

本发明涉及有机合成技术领域，具体是一种采用连续流反应器合成核苷类似物的方法。

背景技术：

化合物(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-腈是一种核苷类似物，代号GS-441524，主要靶向病毒RNA聚合酶，干扰病毒RNA转录/复制过程。GS-441524在细胞内通过细胞激酶磷酸化为具有活性的三磷酸代谢物(NTP结构类似物)，在病毒RNA合成中，活性NTP结构类似物充当天然三磷酸核苷的竞争物与天然核苷(NTP)竞争参与 RNA的转录/复制，当转录/复制产物中插入GS-441524分子，转录/复制将提前终止，进而抑制病毒RNA转录/复制过程。GS-441524在临床上主要用于治疗猫传染性腹膜炎(FIP)，目前还发现它对埃博拉、SARS、胡宁病毒、呼吸道合胞病毒等表现出一定的抑制活性。目前GS-441524的合成方法主要是其羟基保护前体 (2R，3R，4R，5R)-2-(4-氨基吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二苄氧基-5- ((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈在三氯化硼的作用下进行脱保护基反应而成(反应式1所示)。

目前，生产上该反应过程主要采用间歇釜式工艺，即以(2R，3R，4R，5R) -2-(4-氨基吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二苄氧基-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈为原料，溶于二氯甲烷配制成原料溶液；于零下78度左右，控温滴加入三氯化硼的二氯甲烷溶液；回温至零下40度左右，搅拌反应；然后重新降温至零下78度左右，控温滴加入甲醇和三乙胺的混合淬灭溶液；回至室温，浓缩反应液；抽滤；加入水，调节反应液pH，析出固体，过滤，烘干得到产物。该步反应过程在釜式反应器中进行，主要有如下缺陷：

(1)反应过程中，温度参数过低(加料与淬灭操作需在零下78度左右进行，保温搅拌操作需在零下40度左右进行)，导致对生产设备的材质要求高，一般反应釜要求为不锈钢低温釜。

(2)生产操作期间，需要用到大量的液氮来维持长时间的低温环境。控温操作对于操作人员来讲过于复杂，繁琐，而且有安全隐患。

(3)该操作工艺，后处理工序复杂，导致产物的收率有一定的波动(65～75％)，所以收率仍有较大的提升空间。

(4)该生产工艺中，三氯化硼的当量数一般为3.8～4.0当量，超过了理论量。从反应进程来讲，一方面，羟基保护基的脱除存在着不完全的现象，而且羟基保护基脱除不完全，会产生一系列杂质；另一方面，副产物之一的氯苄在碱性淬灭操作工序中，因淬灭时间的过长，会导致氯苄与氮杂环的氨基发生取代发生，生成N-苄基取代杂质；上述两方面的杂质类型会与产品一同析出；基于产物特殊的溶解性质(在一般有机溶剂中均不易溶解)以及上述一系列杂质与产物溶解性的相似性，想要开发一种重结晶提纯工艺非常困难，所以产物的纯度仍有很大的提升空间。

因此，开发一种反应温度和反应时间精确可控、反应速度快、杂质少、产物纯度与收率高以及操作高效、简单、安全、后处理方便的GS-441524合成方法在大生产中具有重要的现实意义和经济价值。

发明内容：