[发明专利]一种连续流反应器合成核苷类似物的方法

权利要求书

1.一种连续流反应器合成核苷类似物GS-441524的方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将（2R，3R，4R，5R）-2-（4-氨基吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基）-3,4-二苄氧基-5-（（苄氧基）甲基）四氢呋喃-2-腈溶解于二氯甲烷中配置成原料液；1.0 mmol/mL的三氯化硼二氯甲烷溶液直接作为辅料液；将原料液、辅料液分别接入连续流反应器的原料液计量泵和辅料液计量泵；

（2）设置原料液计量泵和辅料液计量泵的流速参数；

（3）启动循环液冷却系统，使混合器、主反应管路处于设置温度；

（4）同时启动原料液计量泵和辅料液计量泵，原料液计量泵与辅料液计量泵分别以各自设置流速将原料液和辅料液送入混合器；两路料液在混合器进行混合，然后进入预冷主反应管路；

（5）反应液流出至碱水溶液中淬灭；

（6）经由过滤，打浆，过滤操作后，即得到目标产物GS-441524，所述目标产物GS-441524的结构式如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）

步骤（1）中，所述（2R，3R，4R，5R）-2-（4-氨基吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基）-3,4-二苄氧基-5-（（苄氧基）甲基）四氢呋喃-2-腈在二氯甲烷中的浓度为0.5mmol/mL；

步骤（4）中，原料液的流速为20~30mL/min；辅料液的流速为30~45mL/min；

原料液与辅料液的混合液在主反应管路的停留时间为40~60秒；

混合器、主反应管路所处的循环冷却液温度范围为0~10℃；

步骤（5）中，所述的碱水溶液为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。

2.根据权利要求1所述的连续合成核苷类似物的方法，其特征在于，步骤（4）中，原料液与辅料液在混合器进行混合的停留时间为10~14秒。

3.根据权利要求1所述的连续合成核苷类似物的方法，其特征在于，步骤（5）中，所述碱水溶液的温度为20~30℃。

4.根据权利要求1所述的连续合成核苷类似物的方法，其特征在于，步骤（5）中，所述碱水溶液浓度范围5~10 w/w%。

5.根据权利要求1所述的连续合成核苷类似物的方法，其特征在于，步骤（6）中，打浆过程中使用的溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或几种的混合物。