[发明专利]恩他卡朋的生产方法

说明书

本发明涉及一种恩他卡朋的生产方法，包括硝化反应、脱甲基反应及缩合反应，其中，硝化反应由冰乙酸、香兰素及65%硝酸在3‑5小时完成；脱甲基反应由硝基香兰素、二氯甲烷、四丁基溴化铵、无水氯化铝及吡啶反应完成；缩合反应由异丙醇、3，4‑二羟基‑5硝基苯甲醛、N‑N‑二乙基氰基乙酰胺及哌啶反应完成。本发明提供的恩他卡朋生产方法，收率高、纯度高，质量稳定。

技术领域

本发明涉及神经类药物生产技术领域，具体涉及恩他卡朋的生产方法。

背景技术

恩他卡朋的化学名称为：(E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺，分子式：C14H15N3O5，分子量：305.28。属于儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，它是一种可逆的、特异性的、主要作用于外周的COMT抑制剂，与左旋多巴制剂同时使用。

临床试验显示，左旋多巴加用本品可延长“开”的时间达16％，缩短关的时间达24％。本品主要抑制周围组织中的COMT。红细胞内的COMT抑制作用与本品的血浆浓度密切相关，而体现了COMT抑制作用的可逆性。

发明内容

本发明提供了一种恩他卡朋的生产方法，包括如下步骤：

步骤S1，硝化反应，包括：

步骤S11：在反应罐中加入冰乙酸、香兰素，在15-30摄氏度下滴加质量浓度为65％硝酸，20-30摄氏度下反应3-5小时，加入纯化水搅拌1小时；

步骤S12：离心甩滤；

步骤S13：40-50摄氏度下鼓风干燥12-14小时，得中间体硝基香兰素；

步骤S2，脱甲基反应，包括：

步骤S21：向反应罐中加入硝基香兰素、二氯甲烷、四丁基溴化铵，0-5摄氏度下加入无水氯化铝，0-10摄氏度下加入吡啶，回流反应23-25小时，加入3N盐酸，搅拌3小时；

步骤S22：离心甩滤；

步骤S23：40-50摄氏度下鼓风干燥10-13小时，得中间体3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛；

步骤S3，缩合反应，包括：

步骤S31：反应罐中加入异丙醇、3，4-二羟基-5硝基苯甲醛、N-N-二乙基氰基乙酰胺、哌啶，回流反应22-24小时；

步骤S32：减压浓缩后加入冰乙酸及盐酸，20-25摄氏度下搅拌19-21小时，10-15摄氏度下加入纯化水搅拌2小时；

步骤S33：离心甩滤；

步骤S34：35-45摄氏度下鼓风干燥14-16小时；

步骤S35，酸溶：反应罐中加入烘干后的物料、冰乙酸，升温至90摄氏度，加入质量浓度为40％的氢溴酸，搅拌20分钟后过滤至结晶罐中；

步骤S36：将料液降温至20-25摄氏度反应20小时，再降温至10-15摄氏度搅拌5小时；

步骤S37：离心甩滤；

步骤S38：40-50摄氏度下鼓风干燥4-6小时，得恩他卡朋粗品；

步骤S4，精制工序，包括：

步骤S41：在结晶罐中加入粗品恩他卡朋、甲醇，回流2小时，冷却至5-10摄氏度，析晶5小时；

步骤S42：离心甩滤；

步骤S43：40-50摄氏度下鼓风干燥9-11小时，得恩他卡朋成品。

其中，所述步骤S11中，所添加的各反应物的质量配比如下：香兰素1份、65％硝酸0.8份、冰乙酸1.8-2.2份。